Ученые UF Scripps Biomedical Research обнаружили ключевой ген, который проливает свет на то, как люди со временем развивают толерантность к болеутоляющим средствам, что повышает риск зависимости и передозировки.
Открытие может открыть двери для нового поколения обезболивающих препаратов, предназначенных для другого действия, и снизить вероятность того, что пациенты могут стать зависимыми от опиоидов и других наркотиков, таких как морфин и фентанил.
Люди, которые страдают от сильной боли после инсульта, травмы или рака, знают, что со временем самые эффективные рецептурные обезболивающие теряют силу, говорит нейробиолог UF Scripps Кирилл Мартемьянов, кандидат медицинских наук. Чтобы обеспечить пациентам тот же обезболивающий эффект, врачи часто должны назначать все более высокие дозы.
На сегодняшний день неясно, почему развивается эта толерантность к опиоидам. Новое исследование, проведенное Мартемьяновым и его коллегами, показывает ключевую роль гена, известного как PTCHD1, который участвует в изменении содержания холестерина в клеточной мембране.
Это открытие не только открывает новые направления для разработки обезболивающих, но и повышает вероятность того, что холестерин в клеточной мембране может влиять на реакцию людей и на другие лекарства.
Сотни рецепторов действуют как посадочные площадки для лекарств и биологических молекул на поверхности клеток. Подобно бейсбольному мячу на домашней тарелке , мю-опиоидные рецепторы специфически улавливают молекулы морфина или родственных наркотиков. Когда они это делают, активируются системы внутри клетки, ответственные за облегчение боли , замедление дыхания и даже изменения пищеварения. Ученые называют группу посадочных участков GPCR, сокращение от рецепторов, связанных с G-белком. Около трети всех лекарств действуют на GPCR, что делает их очень интересными для ученых.
Обнаружение гена, который вызывает толерантность к опиоидам путем изменения уровня холестерина в клеточной мембране, удивило исследователей. Соавтором исследования Мартемьянова был Брок Грилл, доктор философии, ранее работавший в Scripps Research, а теперь работавший в Детском научно-исследовательском институте Сиэтла и Медицинской школе Вашингтонского университета.
«Существует более 800 известных рецепторов, связанных с G-белком, и регуляция холестерина генами в этом семействе может быть важна для понимания многих из них», — сказал Мартемьянов, возглавляющий отделение неврологии UF Scripps.
Он добавил, что понимание того, как холестерин может стимулировать толерантность, является важным достижением в поисках нового поколения обезболивающих препаратов, менее склонных к передозировке.
В своем стремлении лучше понять толерантность к опиоидам ученые решили провести «беспристрастный» генетический скрининг, работая с типом крошечного червя под названием C. elegans. Беспристрастные генетические скрининги позволяют биологии организма выявить то, что происходит, без предвзятых представлений о конкретных генах, которые могут быть задействованы. Исследователи часто используют для этой цели более простые модели животных, такие как черви. Работа проводилась в лаборатории Грилла во время его пребывания в Scripps Research, Флорида, которая сейчас называется UF Scripps Biomedical Research.
Они начали с изменения генома червей C. elegans, добавив мю-опиоидный рецептор млекопитающих, чтобы сделать червей чувствительными к обезболивающим препаратам. Лечение их фентанилом и морфином сначала приводило к параличу генетически измененных червей, но этот эффект уменьшался при повторном воздействии, поскольку у червей развивалась толерантность.
Затем генетически измененные черви подверглись случайным генетическим изменениям, в результате чего различные гены замолчали. Те, которые перестали проявлять толерантность, были отобраны для дальнейшего тестирования, чтобы увидеть, что их отличает. Выделялся один ген, кодирующий мембранный белок. Ближайшей версией этого гена у млекопитающих был PTCHD1.
Изучая то, что было известно об этом гене у людей, команда обнаружила, что он связан с нейропсихиатрическими состояниями, но мало что было известно о том, как он функционирует в клетках. Затем исследователи протестировали мышей, у которых отсутствовал PTCHD1, чтобы увидеть, был ли эффект аналогичен у млекопитающих. У мышей без этого гена не только не развивалась толерантность при повторном воздействии опиоидов, у них также наблюдалось ослабление симптомов отмены после прекращения лечения.
PTCHD1 принадлежит к семейству генов, которые, как известно, участвуют в регуляции накопления холестерина в клеточных мембранах. По этой причине ученые исследовали, влияет ли холестерин на толерантность. Действительно, исследователи обнаружили, что сверхэкспрессия PTCHD1 значительно снижает содержание холестерина в клеточных мембранах.
Таким образом, возник новый и важный вопрос: может ли обогащение клеточной мембраны холестерином быть стратегией снижения толерантности к опиоидам? Чтобы ответить на этот вопрос, они обратились к известным лекарствам. Серия экспериментов привела команду к симвастатину, обычно назначаемому препарату для снижения уровня холестерина, который также увеличивает липопротеины высокой плотности , или ЛПВП, часть холестерина. Мыши, получавшие симвастатин, показали отсутствие толерантности к повторяющимся опиоидным провокациям.
Ученые подозревают, что холестерин влияет на клеточные рецепторы, либо напрямую связываясь с ними, либо косвенно контролируя клеточную активность ниже по течению. Впереди еще много работы. Ученые подозревают, что другие гены этого семейства могут участвовать в регуляции клеточных рецепторов, таких как мю- опиоидный рецептор.
