Ежегодно в зимние месяцы наблюдаются волны заражения РСВ. У здоровых взрослых и подростков инфекция обычно безвредна. С маленькими детьми дело обстоит иначе: около 1% из них, впервые подвергшихся воздействию возбудителя, заболевают настолько серьезно, что их приходится госпитализировать.
Он также может вызвать серьезные заболевания у взрослых старше 65 лет из-за ранее существовавших заболеваний сердца или легких. Вакцины разрешены для пожилых людей и беременных женщин с 2023 года, но прямой противовирусной терапии против вируса РС в настоящее время не существует.
Чтобы обнаружить новые активные вещества против определенных патогенов, исследователи просматривают большие коллекции уже известных и клинически протестированных веществ. Этот процесс известен как «скрининг повторного использования лекарств» и исследует дополнительные области применения уже известных фармацевтических препаратов.
Команда из Института экспериментальной вирусологии TWINCORE, Центра экспериментальных и клинических исследований инфекций в Ганновере, под руководством Томаса Питшмана, использовала этот метод для поиска в библиотеке ReFRAME Исследовательского института Скриппса (США) потенциальных новых лекарств от RSV. Этот банк веществ содержит около 12 000 активных веществ, которые находятся в стадии клинической разработки или уже одобрены.
«Для проверки библиотеки мы использовали так называемый репортерный вирус, меченный флуоресцентным белком GFP», — говорит Питшманн. «Отсутствие реакции флуоресценции в этом тесте указывает на противовирусный эффект». При этом все вещества также были проанализированы на предмет их токсичности. В шорт-лист вошли только те, которые не оказывают повреждающего клетки действия.
Тесты проводились автоматически с использованием робота-пипетатора в сотрудничестве с Институтом вирусологии Ганноверской медицинской школы. «В противном случае практически невозможно проанализировать коллекцию из нескольких тысяч веществ», — говорит Сибилла Хейд, ученый из Института экспериментальной вирусологии и соавтор исследования.
Из первоначальных 21 оставшегося кандидата ученые сосредоточились на активном веществе лонафарнибе, одобренном для лечения синдрома прогерии Хатчинсона-Гилфорда. Люди, страдающие этим редким генетическим заболеванием, преждевременно стареют и умирают раньше, в среднем в возрасте 14,5 лет.
«Лонафарниб ингибирует определенный этап созревания белков в клетке», — говорит Хайд. Чтобы более точно охарактеризовать механизм действия против вируса RS, исследователи протестировали другой ингибитор фарнезилирования, названный типифарниб, и сравнили результаты. «Типифарниб не действует против РСВ», — говорит Хайд. «Из этого мы смогли сделать вывод, что противовирусный эффект лонафарниба, вероятно, не основан на ингибировании фарнезилирования».
С помощью партнеров по сотрудничеству Анны Хирш из Института фармацевтических исследований имени Гельмгольца в Сааре (HIPS) и Томаса Крея из Университета Любека команде удалось выяснить молекулярную структуру комплекса вирус-лекарство. Лонафарниб связывается со слитым белком RSV и, таким образом, предотвращает слияние вируса с мембраной клетки-мишени. В результате новые клетки не могут быть инфицированы.
В сотрудничестве с коллегами из Франции на мышиной модели уже было продемонстрировано снижение вирусной нагрузки. «Однако доза лонафарниба, необходимая для перорального приема, очень высока, поэтому мы также наблюдали побочные эффекты», — говорит Питшманн. «Вполне возможно, что местное применение, например, путем ингаляции, может улучшить соотношение между эффектом и побочным эффектом. Это необходимо тщательно изучить в последующих исследованиях».
«Применив лонафарниб, мы выявили интересного кандидата для лечения РСВ», — говорит Свенья Саке, первый автор исследования. «Поскольку препарат уже прошел все клинические испытания , одобрение нового показания будет намного проще, дешевле и быстрее, чем совершенно новое активное вещество», — говорит она.
«Это исследование также является еще одним прекрасным примером командной работы, как это обычно бывает в науке», — говорит руководитель исследования Питшманн. «Например, мы связаны со многими партнерами по сотрудничеству в кластере передового опыта RESIST».
