В новой статье , опубликованной в журнале Cancer Research , исследователи из Онкологического центра MUSC Hollings показали, что воздействие на белок под названием TACC3 (трансформирующий белок 3, содержащий кислую спиральную спираль) может восстановить эффективность препарата T-DM1 от рака молочной железы, если раковые клетки развилось сопротивление.
T-DM1, известный под торговой маркой Kadcyla, одобрен для лечения женщин с HER2-положительным раком молочной железы. Впервые он был одобрен в 2013 году для лечения метастатического HER2-положительного рака молочной железы. Позже его использование было расширено для лечения HER2-положительного рака молочной железы на ранней стадии, если раковые клетки остались после операции и предоперационной химиотерапии.
«T-DM1 был первым и одним из наиболее успешных конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC), используемых при раке молочной железы, но резистентность является серьезной проблемой», — объяснил исследователь Hollings Озгур Сахин, доктор философии, профессор и председатель SmartState Endowed в Липидомика и открытие лекарств на кафедре биохимии и молекулярной биологии.
Конъюгат антитело-лекарственное средство объединяет антитело с химиотерапевтическим препаратом — «полезную нагрузку», доставляемую непосредственно в раковую клетку.
Хотя препарат используется уже 10 лет, новое исследование лаборатории Сахин впервые демонстрирует ранее не изученный механизм, который заставляет его работать.
«Это первое исследование, показывающее, что T-DM1 индуцирует иммуногенную гибель клеток (ICD) и что при резистентности эта иммуногенная гибель клеток исчезает — теряется. Нацеливаясь на TACC3, мы можем вернуть его и заставить препарат снова работать», — Сахин сказал.
«Примечательно, что это действительно открывает новые возможности для изучения различных препаратов ADC с различной полезной нагрузкой в контексте индукции иммуногенной гибели клеток».
ИКД — это тип гибели клеток, который вызывает ответ иммунной системы : когда ИКД активируется, умирающая раковая клетка высвобождает связанные с опасностью молекулярные паттерны, или DAMP. Это помогает инфильтрации дендритных клеток и Т-клеток. Активированные иммунные клетки улавливают присутствие DAMP и начинают атаковать оставшиеся раковые клетки.
Некоторые, но не все, химиотерапевтические препараты вызывают ИКД.
T-DM1 активирует контрольную точку сборки веретена (SAC) в клетках, критическую контрольную точку в клеточном делении, цель которой состоит в том, чтобы гарантировать, что одна копия каждой хромосомы правильно прикреплена и выстроена на противоположных сторонах при подготовке к разделению на две идентичные дочерние клетки. . Хотя T-DM1 может активировать SAC в чувствительных клетках, что приводит к ICD, эта контрольная точка теряется в клетках, резистентных к T-DM1.
TACC3 также участвует в делении клеток, особенно в делении раковых клеток . В раковых клетках имеется большое количество TACC3, и высокие уровни этого белка связаны с худшими результатами.
В своих экспериментах исследователи обнаружили, что когда раковые клетки становятся устойчивыми к T-DM1, высокие уровни TACC3 ингибируют процесс контрольной точки сборки веретена. T-DM1 не может запустить контрольную точку сборки веретена, и DAMP никогда не высвобождаются, поэтому иммунные клетки никогда не приступают к действию.
Исследователи обнаружили, что подавление TACC3 позволяет T-DM1 продолжать свою работу.
Соавторы статьи, доктор философии Эмре Гедик и доктор философии Озге Саатчи, отметили, что предлагаемая комбинация ингибиторов T-DM1 и TACC3 помогает возобновить гибель иммуногенных клеток у пациентов, устойчивых к T-DM1. опухоли, которые в противном случае были бы потеряны, чтобы противораковые иммунные клетки могли проникнуть внутрь.
«Эти результаты представляют собой ключевой прогресс в преодолении лекарственной устойчивости при HER2-положительном раке молочной железы», — пишут Гедик и Саатчи.
Шахин отметил, что помощь доктора философии Шикхара Мехротры была неоценимой. Исследовательские центры Мехротры сосредоточены на воздействии на передачу сигналов Т-клеток.
Их совместное исследование указывает на новые возможности.
«Наши данные побуждают тестировать комбинацию ингибиторов TACC3 с другими ADC, помимо T-DM1, или даже с блокаторами иммунных контрольных точек, чтобы достичь превосходного и устойчивого ответа», — пишут исследователи.
