Причины, по которым людям часто требуется несколько недель, чтобы почувствовать эффект недавно назначенных антидепрессантов, остаются в некоторой степени загадкой и, вероятно, разочарованием как для пациентов, так и для врачей.
Гиппокамп мыши, экспрессирующий Cre-вирус.
Предоставлено: Джули Бленди, доктор философии; Бригитта Гундерсон, доктор философии; Медицинский факультет Перельмана, Пенсильванский университет
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Джули Бленди, доктор философии , профессор фармакологии, Медицинская школа Перельмана , Пенсильванский университет ; Бригитта Гандерсон, доктор философии, бывший научный сотрудник лаборатории Бленди, и ее коллеги работали над тем, чтобы выяснить, почему и есть ли что-то, что можно сделать, чтобы сократить время, в течение которого срабатывают антидепрессанты.
«Наша цель — найти способы, чтобы антидепрессанты работали быстрее», — говорит Бленди.
Белки CREB и CREM являются факторами транскрипции, которые связываются со специфическими последовательностями ДНК, чтобы контролировать «считывание» генетической информации от ДНК к информационной РНК (мРНК). И CREB, и CREM связываются с одной и той же последовательностью ДНК из 8 пар оснований в ядре клетки. Но сравнительное влияние CREM и CREB на действие антидепрессантов — «большая неизвестность», — говорит Бленди.
CREB и CREM в некоторой степени вовлечены в патофизиологию депрессии, а также в эффективность антидепрессантов. Однако всякий раз, когда CREB удаляется, CREM активируется, что еще больше усложняет ситуацию.
Таким образом, то, как антидепрессант воздействует на биохимию и поведение мышей, у которых белок CREB удален только в гиппокампе, по сравнению с мышами дикого типа, у которых сверхэкспрессируется CREM, позволило исследователям выявить относительное влияние CREB и CREM на фармакологию. антидепрессанта. Они увидели одинаковые результаты у всех типов линий мышей — усиление генерации нервных клеток в гиппокампе и более быстрый ответ на антидепрессант. Их результаты опубликованы в Journal of Neuroscience .
«Это первая демонстрация того, что CREM в мозге играет роль в поведении, и особенно в поведенческих результатах, после лечения антидепрессантами», — говорит Бленди.
Поток нейротрансмиттеров
Антидепрессанты, такие как СИОЗС, NRI и старые трициклические препараты, работают, вызывая немедленный поток нейротрансмиттеров, таких как серотонин, норадреналин и в некоторых случаях дофамин, в синаптическое пространство. Однако пациенты могут почувствовать изменения в психическом состоянии через три-четыре недели. Долгосрочные поведенческие эффекты препаратов могут проявиться дольше из-за необходимости активировать нижестоящие мишени CREB, такие как BDNF и trkB, или пока еще не идентифицированные мишени, которые также могут быть разработаны как новые мишени антидепрессантов.
Команда Пенна сравнила поведение контрольных мышей дикого типа с мутантными мышами CREB, используя тест, в котором мышь обучается есть лакомство — точнее, кусочки Риза — в комфортной домашней клетке. Затем мышей, любящих угощения, помещают в новую клетку, чтобы вызвать у них беспокойство. Им снова дают угощение, и записывается время, за которое мышь приближается к угощению.
Животным, которые не получают медикаментозного лечения, требуется много времени, чтобы отважиться выйти в тревожную среду, чтобы получить лакомство, однако, если дать антидепрессант в течение как минимум трех недель, время, необходимое мыши, чтобы получить лакомство, значительно уменьшается, примерно с От 400 секунд до 100 секунд. У мышей, у которых удален CREB, или у мышей, у которых активирована регуляция CREM, это уменьшение происходит в течение одного-двух дней по сравнению с тремя неделями, наблюдаемыми у мышей дикого типа.
Ускоренное время приближения к лечению у мышей, принимавших это лекарство, сопровождалось увеличением роста новых нервов в гиппокампе.
