Кетамин, который становится все более популярным в качестве средства для лечения депрессии и боли, часто назначается в качестве альтернативы опиоидам, вызывающим привыкание. Но данные о том, зависят ли эффекты кетамина от тех же мозговых путей, что и опиоиды, неоднозначны. Новое исследование ученых Стэнфордского медицинского университета предполагает, что путаница, возможно, связана с упущенным из виду фактором — полом.
В ходе исследования на крысах ученые обнаружили, что блокирование опиоидных рецепторов в мозге подавляет действие кетамина , но только у крыс-самцов. Реакция самок крыс на кетамин осталась практически такой же.
«Главное, что нас интересует, — это существует ли функциональное взаимодействие между кетамином и опиоидной системой», — сказал Рааг Айран, доктор медицинских наук, доцент кафедры радиологии, имея в виду рецепторы в мозге, которые связываются с опиоидами. . Айран является старшим автором исследования, опубликованного 30 января в журнале Nature Communications и описывающего полученные результаты. Исследование подтверждает, что кетамин и опиоиды действительно имеют общие пути в мозге, по крайней мере, в некоторых обстоятельствах.
Это еще одно доказательство того, что «кетамин — очень странный препарат», — сказал Айран, и что нам нужно с осторожностью назначать кетамин при самых разных заболеваниях.
Кетамин широко известен как антагонист рецепторов NMDA, то есть он блокирует рецепторы нейромедиатора глутамата, хотя другие антагонисты рецепторов NMDA не обладают терапевтическим эффектом кетамина. В 2018 году небольшое клиническое исследование, проведенное исследователями из Стэнфордского медицинского университета, показало, что антидепрессивное действие кетамина можно подавить, если сначала дать пациентам налтрексон , препарат, который блокирует опиоидные рецепторы. Исследование вызвало споры в этой области.
Айран, чья лаборатория разрабатывала способы точной доставки кетамина в мозг, был вдохновлен повторить клиническое испытание на крысах, которое позволило бы поближе взглянуть на то, что происходит в мозге.
Результаты могут отличаться
Команда Айрана изначально не искала половые различия. Томмазо Де Янни, доктор философии, бывший постдок в лаборатории Айрана и ведущий автор исследования, протестировал одну группу крыс и обнаружил, что налтрексон действительно блокирует воздействие кетамина на области мозга, связанные с депрессией и обработкой вознаграждения. Но, к его ужасу, когда он повторил эксперимент со второй группой, налтрексон не оказал никакого эффекта. Изучая детали экспериментов, Де Янни и Айран поняли, что существует только одно различие: в первой группе были только крысы-самцы, а во второй группе — самки.
«Честно говоря, это был сюрприз», — сказал Айран. «Мы увидели очень четкую половую разницу. Изменения были довольно заметными у мужчин и отсутствовали у женщин».
Чтобы исследовать это неожиданное несоответствие, исследователи разработали исследование, в котором сравнивались самцы и самки крыс, получавших три разные комбинации лекарств: налтрексон, а через 10 минут — кетамин, физиологический раствор (в качестве плацебо), затем кетамин, и налтрексон, а затем физиологический раствор. Это было перекрестное испытание, то есть каждое животное получало все три комбинации в случайном порядке, разделенные недельным периодом ожидания.
Используя функциональную ультразвуковую визуализацию, относительно новый метод, который картирует в высоком разрешении активность мозга у бодрствующих животных, исследователи обнаружили, что у самцов крыс налтрексон блокировал вызванные кетамином изменения в нейронной активности, в том числе в областях мозга, вовлеченных в депрессию, таких как медиальная префронтальная кора и обработка вознаграждения, такая как прилежащее ядро и латеральная хабенула. У самок крыс предварительное лечение налтрексоном не вызывало статистически значимых изменений активности мозга, вызванной кетамином .
Исследователи также обнаружили, что если они хирургическим путем удалили яички крыс-самцов (тем самым устранив источник тестостерона), предварительная обработка налтрексоном теряла свой эффект, и крысы-самцы реагировали так же, как и крысы-самки.
Затем команда сравнила физиологические изменения в мозге. Известно, что кетамин обращает вспять потерю синапсов или нейронных связей, часто наблюдаемую при депрессии и расстройствах, связанных со стрессом. Этот феномен исследователи подтвердили как на крысах-самцах, так и на самках. Однако когда самцов крыс предварительно обрабатывали налтрексоном, кетамин утрачивал свою способность восстанавливать синапсы. И снова самки крыс не показали существенных изменений.
Исследователи также заметили различия в поведении. Повторный прием кетамина обычно вызывает у животных повышенную физическую активность, известную как локомоторная сенсибилизация. Такое поведение также было заблокировано у крыс-самцов, получавших налтрексон перед введением кетамина, но не у крыс-самок.
Все эти результаты указывают на то, что кетамин зависит, по крайней мере частично, от опиоидной системы, сказал Айран. «Мы считаем, что теперь есть убедительные визуальные, физиологические и поведенческие данные, подтверждающие, что кетамин и опиоидная система действительно взаимодействуют, и что существует функциональная значимость».
Эти взаимодействия важно учитывать при лечении пациентов. «Что, если кто-то приходит с депрессией, но при этом принимает опиоиды от хронической боли в спине?» – спросил Айран. «Будут ли они по-другому реагировать на лечение депрессии кетамином?
Женщины компенсируют
Что касается того, как самки крыс все еще испытывают воздействие кетамина с опиоидным блокатором, исследователи полагают, что их мозг способен компенсировать это за счет простого увеличения количества опиоидных рецепторов. Когда они сравнили мозг самцов и самок крыс, неоднократно получавших налтрексон, они обнаружили, что у самок увеличилась плотность опиоидных рецепторов, что позволяет обойти блокаду. Возможно, у самцов крыс тестостерон каким-то образом ограничивает способность их мозга выращивать больше опиоидных рецепторов .
«Вполне возможно, что тестостерон блокирует эту компенсаторную реакцию», — сказал Айран, — «имеется в виду, что мужской мозг без тестостерона будет компенсировать это, но с тестостероном на борту — нет».
Его команда планирует будущие исследования, чтобы изучить этот вопрос, среди многих других, поднятых в новом исследовании. Что бы произошло, если бы они дали , например, самцам крыс эстроген или самкам крыс тестостерон?
По словам Айрана, отсутствие учета пола могло способствовать получению противоречивых данных о взаимодействии кетамина с опиоидной системой. Лишь немногие другие исследования кетамина были посвящены полу как переменной. В доклинических экспериментах, хотя и предпринимаются попытки включить больше самок, самцов по-прежнему используют чаще. В большинстве исследований кетамина на людях слишком мало участников, чтобы выявить статистически значимые половые различия.
«В наших проектах клинических испытаний мы должны иметь возможность учитывать биологические переменные, такие как пол, и мы должны это искать», — сказал Айран. «Мы не можем просто предполагать: «О, наверное, все в порядке».
