Ученые из Института Фрэнсиса Крика нашли новую цель лечения синдрома дефицита CDKL5 (CDD), одного из наиболее распространенных типов генетической эпилепсии.
CDD вызывает судороги и нарушение развития у детей, а лекарства ограничиваются лечением симптомов, а не устранением основной причины заболевания. Заболевание включает потерю функции гена, продуцирующего фермент CDKL5, который фосфорилирует белки, то есть добавляет дополнительную молекулу фосфата для изменения их функции.
После недавнего исследования той же лаборатории, показавшего, что кальциевые каналы могут быть мишенью для терапии CDD, команда теперь определила новый способ потенциального лечения CDD путем повышения активности другого фермента, чтобы компенсировать потерю CDKL5.
В исследовании, опубликованном в журнале «Молекулярная психиатрия», ученые изучали мышей , которые не вырабатывают фермент CDKL5. У этих мышей наблюдаются схожие симптомы с людьми с CDD, такие как нарушение обучения или социального взаимодействия.
Исследователи впервые обнаружили, что CDKL5 активен в нервных клетках мышей, но не в другом типе клеток головного мозга, называемом астроцитами. В нервных клетках они измерили уровень фосфорилирования EB2, молекулы, на которую, как известно, воздействует CDKL5, чтобы понять, что происходит, когда CDKL5 не вырабатывается.
Интересно, что даже у мышей, которые не производят CDKL5, все еще происходило некоторое фосфорилирование EB2, что позволяет предположить, что другой аналогичный фермент также должен быть способен фосфорилировать его.
Изучая ферменты, подобные CDKL5, исследователи определили, что фермент CDKL2 также нацелен на EB2 и присутствует в нейронах человека. У мышей без CDKL5 и CDKL2 оставшееся фосфорилирование EB2 почти полностью снизилось.
Исследователи пришли к выводу, что, хотя большая часть активности приходится на CDKL5, около 15% приходится на CDKL2, а остальные <5% — на другой фермент, который еще предстоит идентифицировать.
Их исследования показывают, что повышение уровня CDKL2 у людей с дефицитом CDKL5 потенциально может устранить некоторые последствия для мозга на раннем этапе развития.
Сила Ультанир, руководитель группы киназ и лаборатории развития мозга в Крике, сказала: «CDD — это разрушительное заболевание, которое поражает маленьких детей с рождения, и мы мало что знаем о том, почему потеря этого фермента так катастрофична для детей. развивающегося мозга. Благодаря этому исследованию мы определили потенциальный способ компенсировать потерю CDKL5. Если мы сможем повысить уровень CDKL2, однажды мы сможем остановить развитие или ухудшение симптомов».
В настоящее время исследователи изучают, можно ли лечить мышей без CDKL5, стимулируя клетки их мозга производить больше CDKL2. Лаборатория также работает с биотехнологическими компаниями над выявлением молекул, повышающих уровень CDKL2, для потенциальных новых лекарств от CDD.
Марго Сильвестр, бывший доктор философии. Студент Крика, а теперь постдокторант Института исследований мозга Макса Планка во Франкфурте, сказал: «Наши открытия предлагают новое понимание экспрессии и регуляции CDKL5 в мозге. Более того, идентификация CDKL2 как потенциального компенсаторного фермента обеспечивает надежда на открытие более эффективных методов лечения, которые действительно могли бы изменить жизнь детей с этим разрушительным заболеванием. Это исследование обязано своим успехом всем авторам, участвовавшим в публикации, а также непоколебимой поддержке, которую мы получили от технических групп в Crick— большой привет им».
