Мутация в белке, называемом менином, вызывает синдром наследственного рака, называемый MEN1 (множественная эндокринная неоплазия типа 1). Люди с МЭН1 подвергаются значительно повышенному риску развития нейроэндокринных опухолей, включая рак островковых клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин.
Скачать: щелкните правой кнопкой мыши -> Сохранить ссылку как ...
Ингибирование передачи сигналов Hedgehog в модели мышей MEN1 приводит к снижению пролиферации островковых клеток. Иммунофлуоресценция BrdUrd и инсулина в поджелудочной железе мышей, подвергнутых эксцизии Men1, получавших либо контрольный носитель (слева), либо Эриведж / GDC-0449 (справа) в течение 4 недель в дозе 100 мг / кг дважды в день.
Фото: Сяньсинь Хуа, доктор медицины, доктор философии, Будда Гурунг, доктор философии, медицинская школа Перельмана, Пенсильванский университет.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Но знать об этих связях и делать что-то для улучшения борьбы с синдромом - это разные вещи. Исследователи до сих пор не совсем поняли, как мутации менина приводят к синдрому MEN1 , и, что более важно, какие молекулярные пути могут нарушаться регуляциями мутаций менина и, следовательно, могут быть нацелены на улучшение терапии против этого типа рака. Теперь исследователи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете обнаружили этот путь, который может привести к новому лечению пациентов с МЭН1 и спорадическими эндокринными опухолями.
Команда исследователей во главе с Xianxin Хуа, доктор медицинских наук , доцент кафедры биологии рака в семье НИИ онкологии Абрамсон , отчет в исследования рака , что Мененские подавляет сигнализации в столь изученной Hedgehog пути в эндокринных органах . Мутации менина приводят к усилению передачи сигналов Hedgehog и пролиферации клеток. Они обнаружили, что ингибирование белков в сети Hedgehog с помощью лекарств снижает рост опухолей на животной модели синдрома MEN1 человека.
В отличие от многих белков, связанных с раком, менин не является ни ферментом, ни сигнальным рецептором. Вместо этого команда обнаружила, что менин работает, физически взаимодействуя со вторым белком, PRMT5. Комплекс менин-PRMT5 связывается с промотором гена Gas1 , где PRMT5 (фермент, который добавляет метильные группы к гистоновым белкам) действует как эпигенетический ингибитор, подавляя транскрипцию гена. Белок GAS1 способствует передаче сигналов Hedgehog, и, таким образом, подавляя экспрессию Gas1 , менин и PRMT5 эффективно снижают тенденцию этого пути к пролиферации клеток.
«Это исследование выявило новый уровень регуляции пролиферативных генов менином через сигнальный путь Hedgehog», - говорит Хуа. «Эти про-репликационные гены регулируются посредством GAS1 и PRMT5».
По словам Хуа, открытие связи между Menin и Hedgehog было счастливой случайностью. Используя микроматричный анализ, его команда обнаружила, что потеря менина приводит к увеличению экспрессии гена Gas1 . Отдельно другие группы сообщили, что GAS1 обеспечивает передачу сигналов Hedgehog. Эти знания дали команде Хуа недостающую информацию, необходимую для определения нормальной клеточной функции менина. «Мы обнаружили, что менин связан с передачей сигналов Hedgehog путем подавления экспрессии GAS1, что приводит к подавлению передачи сигналов Hedgehog в эндокринной ткани».
Примечательно, что команда Хуа обнаружила, что мутантные белки менина, связанные с раком MEN1 у пациентов, были нарушены в их способности взаимодействовать с PRMT5 и, таким образом, в добавлении метильной химической группы к гену промотора Gas1 . Более того, лечение мышиной модели синдрома MEN1 человека с помощью ингибитора пути Hedgehog под названием Эриведж (одобренный FDA в 2012 году для лечения метастатической или местнораспространенной базально-клеточной карциномы) снизило пролиферацию опухолевых клеток и уровень инсулина в крови. Это, по словам Хуа, предполагает возможное новое лечение пациентов с синдромом MEN1, а также, вероятно, для спорадических эндокринных опухолей, около 40 процентов которых также содержат мутации менина.
«Поскольку мы показываем на этой модели опухоли у мышей, что мы можем значительно подавить пролиферацию опухолевых клеток в островках поджелудочной железы и что мы можем снизить более высокие уровни инсулина с помощью лекарства, которое только что было клинически одобрено как безопасное, это, естественно, поднимает вопрос о том, можно ли «У пациентов с мутацией в этом гене или усиленной передачей сигналов Hedgehog этот препарат может улучшить симптомы пациента, чтобы уменьшить прогрессирование опухоли или инсулинемию», - спрашивает Хуа.
