Исследователи из Penn Medicine обнаружили, что ген-супрессор опухолей фолликулин (FLCN) необходим для нормальной функции легких у пациентов с редким заболеванием - синдромом Бирта-Хогга-Дуба (BHD), генетическим заболеванием, поражающим легкие, кожу и почки . Отсутствие фолликулина или его мутированное состояние имеет каскадный эффект, который приводит к ухудшению целостности легких и нарушению функции легких, как сообщается в их выводах в Cell Reports .
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
«Мы обнаружили, что без нормальных FLCN альвеолярные эпителиальные клетки в легких этих пациентов начали умирать, что привело к образованию дыр в легких, которые увеличиваются по мере исчезновения все большего количества клеток. Эти отверстия могут заполняться воздухом и лопаться, вызывая коллапс легких », - говорит Вера П. Крымская, доктор философии, магистр делового администрирования , доцент медицины Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании и исследователь в Инициативе биологии дыхательных путей при Университете Пенсильвании. Отделение медицины легких, аллергии и реанимации.
От 80 до 100 процентов пациентов с BHD разовьются множественные дыры или кисты в легких.
Здоровые человеческие альвеолы, терминальные концы дыхательного древа, выстланы альвеолярными эпителиальными клетками типа I и типа II, возобновляемой популяцией предшественников в этих дистальных воздушных пространствах. Известно, что альвеолярные эпителиальные клетки поддерживают легочный альвеолярный гомеостаз, регулируя газообмен и транспорт жидкости в легких.
Предыдущие исследования показали, что между FLCN и основным сенсором энергии, активируемой AMP протеинкиназой (AMPK), могут быть перекрестные помехи. AMPK поддерживает эпителиальные межклеточные взаимодействия и необходим для выживания эпителиальных клеток. Он регулируется с помощью LKB1, гена-супрессора опухолей, связанного с 30% случаев рака легких. E-кадгерин, молекула «застежка-молния», которая соединяет эпителиальные клетки, направляет LKB1 к межклеточным соединениям, и его потеря нарушает LKB1-опосредованную активацию AMPK. Это означает, что потеря или мутация в FLCN может вызвать реакцию, которая может нарушить активацию AMPK, взаимодействие эпителиальных клеток с клетками и их структуру, и, как результат, способствует гибели клеток.
Исследователи из Пенсильвании решили изучить эту гипотезу, чтобы определить, как и почему это происходит.
Крымская и ее команда протестировали удаленные FLCN в альвеолярных эпителиальных клетках легких мышей II типа и мутировавшие FLCN, у которых отсутствует нормальная функция как у людей с BHD, так и у мышиных эпителиальных клеточных систем, и сравнили их с нормальными контрольными клетками человека и мыши.
Контрольные клетки показали нормальную эпителиальную структуру, в то время как мутировавшие клетки FLCN показали нерегулярную и нарушенную структуру клеток легких. Кроме того, легкие BHD показали очень мало FLCN в клетках альвеолярного эпителия типа II.
Затем, чтобы оценить роль FLCN в легких, команда выделила альвеолярные эпителиальные клетки от мышей с FLCN и удалила ген in vitro, чтобы продемонстрировать снижение межклеточных взаимодействий и повышение клеточной проницаемости. Они также исследовали активность AMPK в этих клетках и увидели, что клетки умирают без FLCN, поэтому надлежащей активации AMPK не было.
Мышам с дефицитом FLCN также давали добавку доксициклина для условного удаления FLCN, особенно в клетках альвеолярного эпителия типа II как во время эмбрионального развития, так и во взрослом возрасте. У новорожденных наблюдались изменения в развитии, вызванные делецией FLCN в эпителии легких. Со временем они трансформировались в изменения, похожие на эмфизему, такие как увеличение альвеол и снижение эластичности легких и легочной функции.
