Исследователи раскрыли механизм действия препарата, который оказался эффективным при лечении определенных типов рака. Он нацелен на модификацию белка, подавляющую экспрессию нескольких генов-супрессоров опухолей. Они также продемонстрировали в клинических испытаниях эффективность препарата в снижении роста опухоли при раке крови.
Результаты могут привести к долгосрочному лечению этого заболевания и терапии других типов рака со схожими основными причинами. Исследование опубликовано в журнале Nature .
Команда исследователей из Токийского университета и их сотрудники сосредоточились на терапии, нацеленной на H3K27me3, модификацию белка-гистона, упаковывающего ДНК, который играет большую роль в регуляции экспрессии генов. Модификация происходит, когда метильные группы , каждая из которых состоит из трех атомов водорода, связанных с одним атомом углерода (СН 3 ), добавляются к белку в процессе, называемом метилированием.
Модификация, также называемая эпигенетической (наследственное изменение функции гена, которое происходит без изменения последовательности ДНК), связана с репрессией или снижением экспрессии генов- супрессоров опухоли с накоплением метилированных гистоны вокруг генов.
Из-за своего воздействия на репрессирующие гены H3K27me3 используется в терапии для коррекции некоторых нарушений экспрессии генов , наблюдаемых в раковых клетках. Хотя эта терапия эффективна при некоторых видах рака, механизм воздействия H3K27me3 на опухолевые клетки еще не был известен.
Исследователи раскрыли механизм действия валеметостата, противоракового препарата, и установили его эффективность при лечении Т-клеточного лейкоза/лимфомы (АТЛ) у взрослых. Фото: 2024 Макото Ямагиси, Токийский университет.
Исследовательская группа провела исследование, характеризующее влияние H3K27me3 на раковые клетки, леча валеметостатом пациентов с Т-клеточным лейкозом/лимфомой (АТЛ) у взрослых, редким типом рака крови . Препарат предотвращает метилирование гистона H3 путем ингибирования ферментов, модифицирующих гистон EZH1 и EZH2, которые увеличивают H3K27 и, как было обнаружено, являются аномальными при раке.
Лечение пациентов валеметостатом уменьшало H3K27me3 и конденсацию ДНК, открывая возможность экспрессии нескольких генов-супрессоров опухолей в раковых клетках.
«До того, как была разработана терапия ингибиторами H3K27me3, не существовало эффективных методов лечения рака крови с накопленными генетическими аномалиями, и необходимо было разработать новые методы лечения», — сказал Макото Ямагиши, первый автор статьи и доцент Высшей школы пограничных наук в Токийский университет.
«Как только мы установили, что эти методы лечения эффективны против некоторых типов рака, понимание терапевтических механизмов этих препаратов стало чрезвычайно важным».
В ходе клинического исследования пациентов с АТЛ, агрессивным раком со многими генетическими мутациями, команда установила, что лечение валеметостатом уменьшает размер опухоли и дает стойкий клинический ответ на терапию. Пациенты смогли безопасно продолжать лечение валеметостатом более двух лет.
«При раке крови с плохим прогнозом из-за генетических аномалий эпигенетические механизмы , опосредованные метилированными гистонами, могут быть направлены терапевтически», — сказал профессор Каору Учимару, также из Высшей школы пограничных наук и последний автор исследования. «Валеметостат может восстановить экспрессию многих генов-супрессоров опухолей и устойчиво ингибировать рост опухолевых клеток».
Определение механизма терапии валеметостатом у пациентов с АТЛ является огромным шагом вперед в области эпигенетического лечения рака, нацеленного на экспрессию генов в раковых клетках. Однако команда признает, что еще остается много проблем.
Рак может стать устойчивым к терапии ингибиторами H3K27me3, если пациенты получают лечение в течение длительного периода времени, что приводит к рецидиву рака. В некоторых случаях раковые клетки приобретали новые мутации, которые со временем снижали эффективность валеметостата и снижали долгосрочную реакцию пациентов на препарат.
«Ингибиторы EZH1/2 являются эффективными методами лечения, но также выявлен механизм устойчивости к длительному лечению», — сказал Ямагиши. «Основываясь на этом механизме резистентности, важно продолжать совершенствовать методы лечения и разрабатывать комбинированные методы лечения, обеспечивающие долгосрочный терапевтический эффект».
