Интерлейкин-12 (ИЛ-12), мощный индуктор клеточно-опосредованного иммунитета, может стимулировать противоопухолевые эффекторные функции активированных Т- и NK-клеток для отторжения солидных опухолей. Однако клиническое применение ИЛ-12 было ограничено из-за его короткого периода полувыведения, низкой эффективности и ограничивающей дозу системной токсичности.
В исследовании, опубликованном в журнале Science Immunology , профессор Пэн Хуа из Института биофизики Китайской академии наук и профессор Фу Янсинь из Юго-западного медицинского центра Техасского университета вместе с сотрудниками разработали ИЛ-12 нового поколения, -IL-12 с низкой токсичностью, ограничением опухоли и высокой противоопухолевой эффективностью.
Сначала исследователи сконструировали слитый белок IL-12-Fc для увеличения периода полужизни IL-12 in vivo, а затем сконструировали про-IL-12 с функциональным сайтом, заблокированным природным IL-12, расщепляемым ММП, связанным с пептидом. домены, связывающие внеклеточные рецепторы. Pro-IL-12 может реактивироваться, когда линкер расщепляется обогащенной опухолью MMP14. Системное лечение про-ИЛ-12 приводило к эффективному контролю над опухолью и увеличению выживаемости мышей.
Этот IL-12 следующего поколения непосредственно активировал существовавшие ранее внутриопухолевые опухолеспецифические CD8+ T-клетки для высвобождения IFNγ в TME. Pro-IL-12 может улучшить терапевтические результаты в сочетании как с терапией, направленной на ингибиторы тирозинкиназы (TKI), так и с терапией блокады иммунных контрольных точек (ICB), обеспечивая новый терапевтический режим для снижения резистентности опухоли к существующим методам лечения.
В целом, это исследование показало, что про-ИЛ-12, обусловленный опухолью, преодолевает ограничения терапии на основе ИЛ-12 и обеспечивает платформу для будущей разработки противоопухолевых процитокинов.
