Исследователи из Сингапура обнаружили, что клетки мозга не могут поддерживать богатую холестерином миелиновую оболочку, которая защищает и изолирует нейроны, в отсутствие белка под названием TDP-43. Исследование, которое будет опубликовано 4 августа в Journal of Cell Biology ( JCB ), предполагает, что восстановление уровня холестерина может быть новым терапевтическим подходом к заболеваниям, связанным с TDP-43.
Белок TDP-43 связан с множеством нейродегенеративных заболеваний , включая боковой амиотрофический склероз (ALS) и лобно-височную деменцию (FTD). TDP-43 играет важную роль в клетках., но при определенных обстоятельствах он может слипаться, образуя токсичные агрегаты, которые повреждают клетки и мешают TDP-43 выполнять свои нормальные функции. Агрегаты TDP-43 обнаруживаются в мозге большинства пациентов с БАС и ~ 45% пациентов с ЛТД, а также связаны с несколькими другими нейродегенеративными расстройствами, включая некоторые случаи болезни Альцгеймера. Агрегаты образуются не только в нейронах, но и в других типах клеток мозга, таких как олигодендроциты. Эти последние клетки защищают нейроны и ускоряют передачу нервных импульсов, окутывая нейроны жирным веществом, называемым миелином .
Шуо-Чиен Линь и его коллеги из Медицинской школы Йонг Лу Лин при Национальном университете Сингапура ранее показали, что олигодендроциты нуждаются в TDP-43, чтобы выжить и обернуть нейроны миелином. «В частности, мы обнаружили, что у мышей с олигодендроцитами, лишенными TDP-43, развиваются прогрессирующие неврологические фенотипы, ведущие к ранней летальности. Эти фенотипы сопровождались гибелью олигодендроцитов и прогрессирующей потерей миелина», - говорит Линг.
В новом исследовании Линг и его коллеги обнаружили, что одна из причин дисфункции олигодендроцитов в отсутствие TDP-43 заключается в том, что они не могут синтезировать или поглощать холестерин, необходимый для поддержания выработки миелина.
Холестерин является настолько важным компонентом миелина, что 25% общего холестерина в организме находится в центральной нервной системе. Известно, что олигодендроциты сами синтезируют большое количество холестерина, но они также могут получать его из других клеток мозга, называемых астроцитами. Линг и его коллеги определили, что в отсутствие TDP-43 олигодендроциты лишены многих ферментов, необходимых для синтеза холестерина, а также имеют пониженные уровни рецептора липопротеинов низкой плотности, который может принимать холестерин извне клетки. Добавление холестерина в эти клетки с дефицитом TDP-43 восстанавливает их способность поддерживать миелиновую оболочку .
Подобные дефекты метаболизма холестерина могут возникать у пациентов, у которых образование агрегатов может помешать TDP-43 выполнять свои нормальные функции. Линг и его коллеги проанализировали образцы мозга пациентов с FTD и обнаружили, что их олигодендроциты производят меньшее количество двух ключевых ферментов, необходимых для синтеза холестерина, в то время как рецептор липопротеинов низкой плотности был включен в агрегаты TDP-43.
«Наши результаты показывают, что одновременное нарушение синтеза и поглощения холестерина, вероятно, является одной из причин фенотипа демиелинизации, наблюдаемого у мышей с TDP-43-дефицитными олигодендроцитами, и предполагают, что дефекты метаболизма холестерина могут способствовать БАС и ЛТД, а также другие нейродегенеративные заболевания, характеризующиеся агрегатами TDP-43, - говорит Линг.
Исследователи предполагают, что препараты, которые модулируют метаболизм холестерина, могут стать новой терапевтической стратегией для лечения этих заболеваний.
