Синдром хрупкой Х-хромосомы — одна из наиболее часто наследуемых форм аутизма и умственной отсталости, лечения которой в настоящее время не существует. Но группа исследователей из Университета Иллинойса под руководством Випендры Кумара, постдокторанта кафедры молекулярной и интегративной физиологии, обнаружила новую функцию рецептора, которая может быть использована в терапевтическом подходе к лечению.
Их результаты , опубликованные в журнале EMBO Molecular Medicine , проливают свет на способность метаботропного рецептора, известного как mGluR7, снижать синтез белка. У людей с синдромом хрупкой Х- хромосомы отсутствует экспрессия рибонуклеопротеина FMRP, что ограничивает выработку белка. Поскольку в их мозгу отсутствует FMRP, трансляция активируется, что приводит к избытку белка. Это отражается на молекулярных и поведенческих отклонениях.
В мышиной модели ломкого X мыши с дефицитом FMRP были более восприимчивы к судорогам и демонстрировали снижение нейропластичности и рабочей памяти. Предыдущие попытки лечения синдрома хрупкой Х-хромосомы были сосредоточены на восстановлении баланса повышенного синтеза белка путем ингибирования mGluR5, члена группы I метаботропных глутаматных рецепторов mGluR (mGluR).
Кумар и его коллеги обнаружили, что активация mGluR7 с помощью положительного аллостерического модулятора AMN082 снижает синтез белка у мышей, что приводит к улучшению памяти и обучения, а также к значительному снижению как возбудимости нейронов, так и аудиогенных судорог.
Ниен-Пей Цай (слева), доцент кафедры молекулярной и интегративной физиологии, и Випендра Кумар, научный сотрудник кафедры молекулярной и интегративной физиологии Университета Иллинойса. Фото: Университет Иллинойса в Урбана-Шампейн.
«Известно, что значительно повышенный синтез белка вызывает дефекты обработки нейронов», — сказал Кумар. «В нашем исследовании мы попытались обнаружить участие других типов метаботропных глутаматных рецепторов (mGluR). Мы обнаружили новую функцию mGluR7 как регулятора синтеза белка; активация этого рецептора значительно снижает синтез белка, а также смягчает другие симптоматические фенотипы. у мышей с синдромом хрупкой Х».
Результаты стали приятным сюрпризом.
«Мы хотели понять основные механизмы заболевания, и первоначальный проект включал совершенно другой рецептор, mGluR5», — сказал Ниен-Пей Цай, доцент кафедры молекулярной и интегративной физиологии в университете и старший автор исследования. «Но мы обнаружили, что mGluR7 имеет тенденцию оказывать эффект, противоположный mGluR5. На самом деле он помогает снизить синтез белка ».
Определение потенциального терапевтического подхода к хрупкому X является захватывающим событием в изучении заболевания, но исследования на этом не остановятся. Одним из недостатков AMN082 как модулятора является его ограниченная биодоступность. Кумар планирует сотрудничать с химиками кампуса, чтобы создать более стабильный источник активации, специфичный для mGluR7, который может стать будущим терапевтическим направлением.
Кумар и другие члены лаборатории Цай продолжат изучать синдром хрупкой Х-хромосомы, чтобы понять, какие другие аспекты регулируются mGluR7, такие как циркадный ритм и сон, возбудимость нейронов и функция гиппокампа. Их достижения будут способствовать дальнейшему пониманию наследственных расстройств аутизма.
«При большинстве случаев аутизма мы не знаем, что происходит в мозгу с точки зрения генов», — сказал Цай. «Но с нашими открытиями о mGluR7 при синдроме хрупкой Х-хромосомы, я считаю, что мы стали на один шаг ближе к пониманию того, что происходит при других расстройствах аутистического спектра».
