Потенциальный новый препарат для предотвращения болезни Альцгеймера у людей с так называемым геном Альцгеймера был обнаружен исследовательской группой Университета медицинских наук Арканзаса (UAMS) под руководством Сью Гриффин, доктора философии.
Результаты были опубликованы 8 января в журнале Communications Biology и включают в себя открытия мишени, подходящей для лекарств, и потенциальных лекарств , сделанные Минакшисундарамом Баласубраманиамом, доктором философии, первым автором статьи.
По оценкам, 50–65% людей с болезнью Альцгеймера унаследовали ген болезни Альцгеймера, аполипопротеин Е4 (APOEε4), от одного или обоих родителей. Около 25% людей имеют одну копию APOEε4, и вероятность развития заболевания у них в три раза выше. Те, у кого есть две копии (по одной от каждого родителя), составляют 2–3% населения, и у них в 12–15 раз выше вероятность развития болезни Альцгеймера.
Гриффин сказала, что ее команда, похоже, первой сделала новые открытия, связанные с лекарствами, а также впервые в 2018 году показала, как APOEε4 препятствует клеткам мозга избавляться от продуктов жизнедеятельности, известных как лизосомальная аутофагия.
Такое нарушение аутофагии у тех, кто унаследовал APOEε4, ответственно за образование бляшек и клубков в головном мозге, которые являются признаками болезни Альцгеймера. Это открытие было опубликовано в журнале «Альцгеймер и деменция» .
«Наша серия открытий, связанных с APOEε4 и его пагубной ролью в патогенезе болезни Альцгеймера, является одной из самых влиятельных за мои 50 лет работы в качестве ученого», — сказал Гриффин, пионер в изучении нейровоспаления и соучредитель журнала Neuroinflammation . на базе Института старения Дональда Рейнольдса UAMS. «Ни одна другая исследовательская группа не нашла потенциального препарата, специально блокирующего вредные эффекты наследственного APOEε4».
Гриффин — заведующий кафедрой гериатрических исследований Алексы и Уильяма Т. Диллардов, выдающийся научный сотрудник Медицинского колледжа и директор исследований в Институте старения. Она также является профессором кафедр нейробиологии и наук о развитии, внутренней медицины и психиатрии колледжа. Примечательно, что она является лауреатом Премии Ассоциации Альцгеймера за заслуги перед жизнью и членом Зала славы женщин Арканзаса.
Большинство исследований болезни Альцгеймера на национальном уровне были сосредоточены на методах лечения, которые могут очистить мозговые бляшки и клубки, связанные с болезнью, но этот подход дал не впечатляющие результаты. Гриффин отмечает, что люди с легкими симптомами болезни Альцгеймера уже потеряли около половины или более нейронов, отвечающих за память и мышление, что привело к тому, что она сосредоточила внимание на профилактике.
Команда Гриффина проведет крупномасштабные доклинические исследования кандидата в лекарства CBA2, а также протестирует другие потенциальные лекарства-кандидаты.
«Мы надеемся, что люди, у которых есть одна или две копии APOEε4, однажды начнут регулярно принимать препарат на протяжении всей жизни и значительно снизят риск развития болезни Альцгеймера», — сказал Гриффин.
Баласубраманиам сказал, что UAMS построил первую известную полноразмерную структуру белка APOEε4 в 2017 году, которую он создал с использованием методов биоинформатики и компьютерного моделирования. Эта основополагающая работа привела к открытию сайта, доступного для приема лекарств, в белке APOEε4, ApoE4. (APOEε4 относится к гену, а ApoE4 без символа эпсилон и без курсива — это белок.)
По словам Гриффина, уникальные навыки и любопытство Баласубраманиама стали катализатором открытий.
«Я не знаю никого в мире, кроме доктора Баласубраманиама, который мог бы выполнить работу, описанную в этой статье», — сказал Гриффин о доценте и стипендиате Инглвуда на кафедре гериатрии.
В то время как большинство учреждений по-прежнему вручную проверяют соединения лекарств, на что могут уйти годы, Баласубраманиам курирует комплекс вычислительной биологии с высокопроизводительными графическими серверами, которые он использовал для проверки около 800 000 соединений за два дня.
Его результаты компьютерного моделирования действия лекарств, нацеленных на ApoE4, были подтверждены в различных модельных системах in vitro и in vivo.
В число сотрудничающих исследователей входят: Шринивас Айядевара, доктор философии, доцент кафедры гериатрии; Стив В. Баргер, доктор философии, профессор кафедр гериатрии, нейробиологии и наук о развитии, а также внутренних болезней; Питер Крукс, доктор философии, доктор наук, профессор Фармацевтического колледжа, кафедра фармацевтических наук, кафедра исследований рака Симмонса; Роберт Дж. С. Рейс, доктор философии, профессор кафедр гериатрии, биохимии и молекулярной биологии, а также фармакологии и токсикологии.
