При выборе методов лечения болезней и недугов точная медицина учитывает уникальный генетический состав, образ жизни и окружающую среду каждого человека. Группа исследователей Вашингтонского университета в Сент-Луисе предпринимает шаги в направлении разработки точной медицины для пациентов с нерегулярным сердцебиением, изучая, как два антиаритмических препарата влияют на разные части сердца.
Джонатан Сильва, адъюнкт-профессор биомедицинской инженерии в инженерной школе Маккелви, и Жанна Нербон, профессор медицины и биологии развития в медицинской школе, возглавляли команду, которая обнаружила, что два препарата, лидокаин и ранолазин, иногда назначаются для лечения аритмий. , работают по-разному в сердце в зависимости от молекулярного состава выраженных натриевых каналов. Управляемые напряжением сердечные натриевые каналы (Nav) проводят натрий в клетки и имеют решающее значение для генерации и распространения потенциалов действия через миокард. Поскольку около 10% взрослых старше 65 лет страдают аритмией, эта работа имеет большое значение для потенциальных терапевтических результатов. Результаты исследования опубликованы в JCI Insight 9 августа 2021 г.
Нативные каналы Nav в сердце функционируют в составе макромолекулярных белковых комплексов, включающих одну альфа-субъединицу Nav, Nav1.5, которая продуцирует Na + -селективную пору канала, и один или несколько белков внутриклеточных и трансмембранных дополнительных субъединиц, которые, как считается, влияют на стабильность канала, трафик , локализация и / или свойства. Команда изучила влияние двух дополнительных субъединиц канала Nav, субъединиц бета 1 и бета 3, на взаимодействие лидокаина и ранолазина в каналах, кодируемых Nav1.5. Лидокаин и ранолазин, известные как антиаритмики класса 1b, обладают терапевтическим потенциалом, но неэффективны у некоторых пациентов и, что противоречит интуиции, повышают риск аритмии у других.
«Патология сердца может возникать при изменении субъединичного состава навигационных каналов», - сказал Сильва. «Если у человека другое заболевание и другое генетическое происхождение, у него будет другой состав натриевых каналов, чем у другого человека».
Лаборатория Сильвы работает на молекулярном и клеточном уровнях, а лаборатория Нербона работает с моделями мышей и тканями человеческого сердца, что позволяет команде соединить различные биологические масштабы. Ванди Чжу, первый автор статьи, получившая докторскую степень в области биомедицинской инженерии в 2018 году в Вашингтонском университете, а ныне научный сотрудник Гарвардского университета, начала эксперименты с ооцитами лягушки, из которых она собрала очень подробные биофизические молекулярные данные о свойствах каналов, кодируемых Nav1.5, экспрессированных с дополнительными субъединицами бета 1 и бета 3 и без них. Вместе с сотрудниками лаборатории Nerbonne Чжу исследовал влияние лидокаина и ранолазина на натриевые каналы в сердечных миоцитах мышей с субъединицами бета-1 и без них. Лаборатория Нербона также проанализировала экспрессию бета-субъединиц у мышей и в тканях сердца человека.
В ходе своих экспериментов они обнаружили, что оба препарата влияют на чувствительный к мембранному напряжению компонент домена III Nav1.5, электрические ворота, которые открывают и закрывают натриевые каналы в Nav1.5. При наличии субъединицы бета 1 лидокаин был более эффективным, чем ранолазин. Однако, когда субъединица бета 1 отсутствовала, ранолазин был более эффективным, чем лидокаин. Интересно, что субъединица бета-3 оказывала противоположные эффекты: ранолазин, когда он присутствовал, был более эффективным, а когда отсутствовал, лидокаин был более эффективным.
Кроме того, команда обнаружила, что субъединица бета-1 экспрессируется в предсердиях в три раза выше, чем в желудочках сердца человека, что позволяет предположить, что молекулярный состав каналов в этих различных областях различен.
«Эти различия могут, в сочетании с наследственными или приобретенными сердечно-сосудистыми заболеваниями, резко повлиять на реакцию отдельных пациентов на антиаритмическую терапию класса 1b», - сказал Сильва.
Нербонн сказал, что многие вопросы остаются без ответа, поэтому команда планирует продолжить изучение того, как регулируются сердечные каналы, кодируемые Nav1.5, и при каких условиях, чтобы понять, как вспомогательные белки влияют на свойства и функционирование сердечных натриевых каналов.
«Хотя сайт связывания антиаритмических лекарств один и тот же для обоих этих лекарств, мы видим различия, когда присутствуют вспомогательные белки канала », - сказала она. «Мы еще не знаем почему, но возможно, что эти препараты связываются с дополнительными сайтами на Nav1.5, или что присутствие дополнительной бета-субъединицы изменяет сайт связывания, изменяя действие этих препаратов. Мы знаем, что антиаритмические препараты класса 1b воздействуют на натриевые каналы с Nav1.5-эндодонтическими элементами, поэтому разница может заключаться в молекулярном составе каналов. Эти результаты делают это весьма разумным для размышлений ".
Ранее Сильва и его команда исследовали эффективность препарата мексилетин при синдроме удлиненного интервала QT типа 3, в ходе которого они обнаружили, что компонент измерения напряжения домена III коррелировал с действием препарата. Их модель показала, что сдвиг в области чувствительности к напряжению имеет решающее значение для эффективности препарата.
