Опухоли легких, называемые аденокарциномами, иногда реагируют на изначально эффективное лечение, трансформируясь в гораздо более агрессивный мелкоклеточный рак легких (МРЛ), который быстро распространяется и имеет мало вариантов лечения. Исследователи из Weill Cornell Medicine разработали модель на мышах, которая проливает свет на этот проблемный процесс, известный как гистологическая трансформация. Полученные результаты способствуют пониманию того, как мутировавшие гены могут спровоцировать развитие рака, и предлагают цели для более эффективных методов лечения.
Исследователи, результаты которых были опубликованы 8 февраля в журнале Science , обнаружили, что во время перехода от аденокарциномы легких к мелкоклеточному раку легких (МРЛ) мутировавшие клетки, по-видимому, претерпевают изменения в клеточной идентичности через промежуточное состояние, подобное стволовым клеткам. , что способствовало трансформации.
«Очень сложно изучать этот процесс у пациентов-людей. Поэтому моей целью было раскрыть механизм, лежащий в основе трансформации аденокарциномы легкого в мелкоклеточный рак легкого на мышиной модели», — сказал руководитель исследования доктор Эрик Гарднер, научный сотрудник лаборатория доктора Гарольда Вармуса, профессора медицины Университета Льюиса Томаса и сотрудника Онкологического центра Сандры и Эдварда Мейер в Weill Cornell Medicine. На разработку и описание сложной мышиной модели ушло несколько лет, но это позволило исследователям решить эту сложную проблему.
Это исследование проводилось в сотрудничестве с доктором Эшли Лоуни, доцентом кафедры физиологии и биофизики и членом Онкологического центра Мейера в Weill Cornell Medicine, и Итаном Эрли, аспирантом лаборатории Лоуни и сотрудником Трехинституционального отдела вычислительной биологии и биофизики. Программа по медицине.
«Хорошо известно, что раковые клетки продолжают развиваться, особенно для того, чтобы избежать давления эффективных методов лечения», — сказал доктор Вармус. «Это исследование показывает, как новые технологии, в том числе обнаружение молекулярных особенностей отдельных раковых клеток в сочетании с компьютерным анализом данных, могут отображать драматические и сложные события в эволюции смертельных видов рака, открывая новые цели для терапевтического воздействия».
Запечатлеть трансформацию на месте
МРЛ чаще всего возникает у заядлых курильщиков, но этот тип опухоли также развивается у значительного числа пациентов с аденокарциномой легких, особенно после лечения терапией, нацеленной на белок, называемый рецептором эпидермального фактора роста (EGFR), который способствует росту опухоли . Новые опухоли типа SCLC устойчивы к терапии анти-EGFR, поскольку их рост стимулируется новым фактором развития рака — высокими уровнями белка Myc.
Чтобы разгадать взаимодействие этих путей развития рака, исследователи создали у мышей распространенную форму аденокарциномы легких, при которой эпителиальные клетки легких управляются мутированной версией гена EGFR. Затем они превратили опухоли аденокарциномы в опухоли типа SCLC, которые обычно возникают из нейроэндокринных клеток. Они сделали это, отключив EGFR при наличии нескольких других изменений, включая потерю генов-супрессоров опухоли Rb1 и Trp53, а также увеличение производства Myc, известного возбудителя SCLC.
Онкогены, такие как EGFR и Myc, представляют собой мутированные формы генов, которые обычно контролируют рост клеток. Они известны своей ролью в стимулировании роста и распространения рака. С другой стороны, гены-супрессоры опухолей обычно ингибируют пролиферацию клеток и развитие опухоли.
Контекст имеет значение
Удивительно, но это исследование показало, что онкогены действуют контекстно-зависимым образом. В то время как большинство клеток легких устойчивы к превращению в раковые клетки под действием Myc, нейроэндокринные клетки очень чувствительны к онкогенным эффектам Myc. И наоборот, эпителиальные клетки, выстилающие воздушные мешки легких и являющиеся предшественниками аденокарциномы легких, чрезмерно растут в ответ на мутированный EGFR.
«Это показывает, что «онкоген» в клетках неправильного типа больше не действует как онкоген», — сказал доктор Лоуни. «Итак, это фундаментально меняет наше представление об онкогенах».
Исследователи также обнаружили промежуточный продукт, подобный стволовым клеткам, который не был ни аденокарциномой, ни МРЛ. Клетки в этом переходном состоянии приобретали нейроэндокринную природу только тогда, когда присутствовали мутации в генах-супрессорах опухолей RB1 и TP53. Они заметили, что потеря другого супрессора опухоли под названием Птен ускорила этот процесс. На этом этапе онкогенный Myc может заставить эти промежуточные стволоподобные клетки образовывать опухоли типа SCLC.
Это исследование также поддерживает усилия по поиску терапевтических средств, нацеленных на белки Myc, которые участвуют во многих типах рака. Теперь исследователи планируют использовать свою новую модель на мышах для дальнейшего изучения перехода аденокарцинома-МРЛ, детализируя, например, то, как иммунная система обычно реагирует на этот переход.
