Уничтожение инсулин-продуцирующих бета-клеток в поджелудочной железе лежит в основе диабета 1 и 2 типа. «Мы ищем способы создать новые бета-клетки для этих пациентов, которые однажды заменили бы ежедневные инъекции инсулина», — говорит Бен Стангер , доктор медицинских наук , доцент кафедры гастроэнтерологии Медицинской школы Перельмана.в Университете Пенсильвании. Трансплантация островковых клеток для восстановления нормального уровня сахара в крови у пациентов с тяжелым диабетом 1 типа — один из подходов к лечению заболевания, а использование стволовых клеток для создания бета-клеток — еще одна область исследований. Однако обе эти стратегии имеют ограничения: трансплантируемых островковых клеток не хватает, а подходам на основе стволовых клеток предстоит пройти долгий путь, прежде чем они попадут в клинику.
Клетки, экспрессирующие инсулин (красные), возникающие в криптах кишечника (зеленые) мыши, получившие три «фактора перепрограммирования» бета-клеток.
Предоставлено: Бен Стангер, доктор медицины, доктор медицинских наук, Медицинская школа Перельмана.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
«Это мощная идея, что если у вас есть правильная комбинация факторов транскрипции, вы можете превратить любую клетку в любую другую. Это клеточная алхимия », — комментирует Стангер.
Новое исследование Стангера и докторанта И-Джу Чена, доктора философии , опубликованное в Cell Reports в этом месяце, описывает, как введение трех белков, контролирующих регуляцию ДНК в ядре, называемых факторами транскрипции, в иммунодефицитную мышь превратило специфическая группа клеток в кишечнике выстилает бета-подобные клетки , что повышает перспективу использования дифференцированных клеток поджелудочной железы в качестве источника новых бета-клеток.
В 2008 году лаборатория постдокторского наставника Штангера ввела три фактора перепрограммирования бета-клеток — Pdx1 (P), MafA (M) и Ngn3 (N) — вместе называемые PMN — в ацинарные клетки поджелудочной железы. Примечательно, что эта манипуляция заставила клетки принять некоторые структурные и физиологические особенности бета-клеток.
После этого отчета команда Stanger решила определить, какие другие типы клеток могут быть перепрограммированы в бета-клетки. «Мы экспрессировали PMN в широком спектре тканей у мышей в возрасте от одного до двух месяцев», — говорит Стангер. «Через три дня мыши умерли от гипогликемии». Команда знала, что они что-то обнаружили, учитывая, что некоторые из клеток мыши — клетки, отличные от ацинарных, — производили слишком много дополнительного инсулина, фактически смертельного количества.
Отслеживая, какой это тип клеток, «мы наблюдали временную экспрессию трех факторов в клетках крипт кишечника около поджелудочной железы», — объясняет Стангер.
Они назвали эти бета-подобные трансформированные клетки «клетками неоислета». Эти клетки экспрессируют инсулин и демонстрируют внешние структурные особенности, схожие с бета-клетками. Neoislets также реагируют на глюкозу — при воздействии глюкозы они выделяют инсулин. Клетки также смогли уменьшить гипергликемию у мышей с диабетом.
Команда также выяснила, как включить факторы только в клетках кишечного крипт, чтобы устранить смертельный побочный эффект гипогликемии всего тела, который первым убил мышей.
Более того, экспрессия PMN в кишечных органоидах человека — миниатюрных кишечных единицах, которые можно выращивать в культуре — также превращала кишечные эпителиальные клетки в бета-подобные клетки.
«Наши результаты показывают, что кишечник может быть доступным и обильным источником функциональных клеток, продуцирующих инсулин», — говорит Стангер. «Наша конечная цель — получить эпителиальные клетки от пациентов с диабетом, перенесших эндоскопию, расширить эти клетки, добавить к ним PMN, чтобы получить бета-подобные клетки, а затем вернуть их пациенту в качестве альтернативной терапии. Для того чтобы это стало возможным, предстоит пройти долгий путь, включая улучшение функциональных свойств клеток, чтобы они больше напоминали бета-клетки, и поиск альтернативных способов преобразования кишечных клеток в бета-подобные клетки без генной терапии.
