Говорят, вы можете выбирать друзей, но не семью. То же самое можно сказать и о родственных белках. Белок TAp73 является родственником хорошо известного белка-супрессора опухолей p53. Он имеет обширные общие генные последовательности с р53 и, как предполагают некоторые предыдущие исследования, может функционировать аналогично р53, предотвращая образование опухолей. Однако, в отличие от р53, который является наиболее часто мутированным геном в опухолях человека, TAp73 редко мутирует, а вместо этого часто сверхэкспрессируется в широком диапазоне опухолей человека, включая молочную железу, толстую кишку, легкие, желудок, яичники, мочевой пузырь, печень, нейробластому. , глиомы и лейкемии. Другими словами, раковые клетки могут иметь слишком много копий гена TAp73 .
TAp73, структурный гомолог опухолевого супрессора p53, поддерживает пролиферацию опухолевых клеток, способствуя биосинтезу и антиоксидантной защите. Показаны клетки TAp73-дикого типа и TAp73-дефицитные клетки, выращенные на планшетах в различных условиях и окрашенные кристаллическим фиолетовым для определения их жизнеспособности.
Художественная работа Лили Го, Медицинская школа Перельмана, Пенсильванский университет
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Исследователи до сих пор не знают, усиливает ли TAp73 рост опухолевых клеток, и если да, то как именно он может дать преимущество опухолевым клеткам. Но в новом исследовании, опубликованном в журнале Nature Cell Biology , Сяолу Ян, доктор философии , профессор биологии рака в Медицинской школе Перельмана Университета Пенсильвании и Институте семейных исследований рака Абрамсонов , и его коллеги обнаружили, что TAp73 поддерживает распространение опухолевые клетки человека и мыши . Они также идентифицируют важный механизм, с помощью которого TAp73 дает опухолевым клеткам преимущество в росте: он активирует экспрессию фермента, называемого глюкозо-6-фосфатдегидрогеназой (G6PD), молекулы, ограничивающей скорость пентозофосфатного пути (PPP).
Чтобы способствовать размножению опухолевых клеток, их метаболические пути фундаментально перепрограммированы. Это перепрограммирование позволяет быстро генерировать макромолекулы, такие как нуклеиновые кислоты, липиды и белки. Это также позволяет опухолевым клеткам уменьшать окислительный стресс, который они испытывают. PPP важен как для биосинтеза, так и для антиоксидантной защиты, и опухолевым клеткам нужен этот путь для их высокой скорости репликации.
Исследование проводили Пэн Цзян, доктор философии , и Вэньцзин Ду, доктор философии , два постдокторанта из лаборатории Ян. Они и остальная часть команды обнаружили, что, стимулируя G6PD, TAp73 увеличивает активность PPP и направляет глюкозу сахара в пути синтеза макромолекул для репликации и детоксикации реактивных типов молекул кислорода для защиты клеток от повреждений.
Команда также обнаружила, что снижение репликации в клетках без TAp73 может быть устранено либо принудительной экспрессией G6PD, либо добавлением основных молекул, называемых нуклеозидами (предшественник нуклеиновых кислот) и акцептора активных форм кислорода, чтобы уничтожить эти вредные молекулы, два результаты ГЧП. Эти данные свидетельствуют о том, что стимуляция PPP является основным пролиферативным эффектом TAp73 .
Это первое доказательство того, что TAp73 необходим для роста опухоли, что было обнаружено у мышей и людей при изучении рака толстой кишки, легких и других видов рака.
Предыдущая работа лаборатории Янга , также возглавляемой Цзян и Ду, показала, что p53 оказывает прямо противоположный эффект на PPP. Они обнаружили, что p53 физически связывается с G6PD и ингибирует его. Благодаря этому ингибированию р53 обычно подавляет синтез молекул и воспроизводство клеток, заставляя клетку потреблять меньше глюкозы. Если p53 не может выполнять свою работу, клетки вырастают из-под контроля. В опухолях, более половины из которых несут мутации в гене p53, эта функция маршрутизации отменяется, что позволяет клеткам создавать биомассу и делиться без промедления. Противоположный эффект двух членов семейства p53 на G6PD подчеркивает важность фермента и контролируемого им пути, PPP, в опухолевых клетках.
