Согласно исследованию Института Вистар, опухолевый супрессор Паркин, уровень которого снижается при различных типах рака, вызывает острый метаболический и окислительный стресс, подавляет движение митохондрий и блокирует движение опухолевых клеток, уменьшая первичный и метастатический рост опухоли. Эти результаты, опубликованные сегодня в журнале Science Advances , демонстрируют, что метаболическое и митохондриальное перепрограммирование, которые являются общепризнанными признаками прогрессирования опухоли, действуют как мощные факторы развития болезни.
«В течение столетия мы знали, что прогрессирование от небольшого предракового поражения к агрессивной опухоли с последующим метастазированием сопровождается изменениями в метаболизме, которые позволяют раковым клеткам поддерживать повышенные потребности в энергии из-за непрерывного роста и адаптироваться к неблагоприятным условиям микросреды», сказал ведущий автор исследования Дарио С. Альтиери, доктор медицины, президент и главный исполнительный директор Wistar, директор онкологического центра института и заслуженный профессор Роберта и Пенни Фокс. «Наше исследование предоставляет доказательства того, что перепрограммирование метаболической и митохондриальной функции является фактором, способствующим развитию рака, которому противостоят механизмы подавления опухоли, и мы определили тот, который имеет отношение к остановке нескольких различных типов рака».
Альтиери и его коллеги изучали ген под названием Паркин, измененный при болезни Паркинсона. Известно, что через механизм деградации, называемый митофагией, Паркин защищает клетки мозга , облегчая выборочное удаление поврежденных митохондрий - органелл, производящих энергию. Предыдущие данные показали, что Паркин может играть роль в регулировании метаболизма раковых клеток и подавлении роста опухоли, но механизмы оставались неуловимыми.
Исследователи повторно ввели паркин в клетки рака простаты и другие типы раковых клеток, которые не экспрессировали белок, и наблюдали снижение клеточного движения и блокировку инвазии. Соответственно, делеция паркина в нормальных клетках увеличивает подвижность клеток.
In vivo, клетки рака предстательной железы, экспрессирующие паркин, образовывали опухоли меньшего размера и имели более низкий метастатический потенциал. Команда обнаружила, что экспрессия паркина была низкой или неопределяемой в образцах тканей, полученных от пациентов, и линиях раковых клеток и снижалась во всех типах опухолей, содержащихся в геноме рака. База данных Атласа по сравнению с их обычным аналогом.
Глобальное протеомное исследование раковых клеток, модифицированных для экспрессии паркина, выявило изменения в белковых сетях, которые контролируют движение клеток и метастазирование, а также снижение онкогенной передачи сигналов.
Важно отметить, что эти эффекты не зависели от роли Паркина в митофагии в ответ на повреждение митохондрий. Затем исследователи спросили, могут ли другие патологические состояния активировать Паркин. Они обнаружили, что воздействие на раковые клетки, экспрессирующие паркин, стрессовых условий, таких как недостаток питательных веществ и вещества, повреждающие ДНК, приводит к сильному повышению уровня паркина.
Паркин функционирует как фермент, который способствует убиквитинированию, процессу, который модифицирует белки, чтобы пометить их для разложения. Исследователи отметили, что эта функция необходима для подавления опухолевой активности Паркина. Вынужденная экспрессия паркина в раковых клетках изменяет убиквитинирование в белковых сетях, которые контролируют гибель клеток, функцию митохондрий и метаболизм глюкозы. Как следствие, Паркин препятствует движению митохондрий внутри клеток, что влияет на их функцию в развитии опухоли.
«Наша лаборатория описала роль этих органелл в развитии рака, показав, что изменения в размере, форме и распределении митохондрий в клетках способствуют увеличению подвижности клеток, метастатическому распространению и другим агрессивным признакам заболевания», - сказала Экта Агарвал, доктор философии. первый автор исследования и научный сотрудник лаборатории Альтиери. «Это новое исследование показывает, как путь-супрессор опухолей противодействует митохондриальной динамике, чтобы противодействовать прогрессированию рака».
Исследователи далее проанализировали механизм подавления опухоли Паркина и его роль в контроле метаболизма и продемонстрировали, что экспрессия Паркина блокирует фермент, называемый транскетолазой (TKT), который участвует в гликолизе, метаболическом пути, который специально используется раковыми клетками для выработки энергии. Этот блок приводит к снижению выработки энергии.
TKT также играет ключевую роль в противодействии окислительному стрессу в клетке. Следовательно, еще одним следствием его ингибирования является накопление активных форм кислорода и окислительный стресс в митохондриях, которые подавляют функцию митохондрий и, в свою очередь, подвижность опухолевых клеток .
Из этого исследования, Паркин становится критическим, активируемым стрессом эффектором пути подавления опухоли, который противодействует пролиферации злокачественных клеток и метастатической компетентности, препятствуя способности раковых клеток перепрограммировать свой метаболизм.
