Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR) — это новое мощное оружие против рака, изменяющее Т-клетки пациентов, чтобы они могли лучше находить и уничтожать опухолевые клетки. Но терапия CAR-T-клетками эффективна не при каждом раке, включая многие случаи нейробластомы, рака, который начинается в нервной ткани маленьких детей и может метастазировать во многие области тела.
Нейробластома может быть смертельной: у детей с нейробластомой высокого риска пятилетняя выживаемость составляет всего 50%. Роберто Чиарле, доктор медицинских наук из Бостонской детской больницы, и его коллеги теперь сообщают о способе улучшить эффективность терапии CAR-T-клетками при нейробластоме . Они надеются вскоре начать тестирование этого препарата на детях из группы высокого риска.
Предоставление CAR-T-клеткам большего количества целей
Чиарле и его коллеги ранее разработали CAR-T-клетки, которые специфически нацелены на рецептор ALK, известный онкоген, вызывающий многие виды рака. Однако не каждый пациент с нейробластомой имеет достаточно высокий уровень ALK-рецепторов на опухолевых клетках , чтобы вызвать сильную атаку CAR-T-клеток.
Под руководством научного сотрудника Элизы Бергаджио, доктора философии, команда Чиарле попыталась добавить препарат-ингибитор ALK к лечению CAR-T-клетками. Они обнаружили, что ингибитор не только подавляет онкогенную передачу сигналов рецепторами ALK, но также увеличивает количество этих рецепторов на поверхности клеток , создавая больше мишеней для CAR-T-клеток у пациентов с низкой экспрессией ALK.
«Рецепторы ALK присутствуют, но инактивируются ингибитором ALK, и, поскольку они неактивны, они остаются на поверхности клетки», — объясняет Чиарле. «Эта повышенная поверхностная экспрессия способствует вовлечению и уничтожению клеток CAR-T».
Сдерживание метастатической нейробластомы
Как сообщает команда в журнале Cancer Cell , комбинация CAR-T-клеток, нацеленных на ALK, и ингибиторов ALK оказалась эффективной терапией у мышей с метастатической нейробластомой. У мышей, получавших эту комбинацию, наблюдалось значительное снижение роста опухоли и лучшая выживаемость.
Кьярле и Бергаджио сейчас работают над созданием улучшенной, более мощной версии терапии 2.0. Тем временем Детский центр рака и заболеваний крови Дана-Фарбер/Бостон подал заявку на разрешение Управления по контролю за продуктами и лекарствами на тестирование комбинированной терапии у детей с рефрактерной или рецидивирующей нейробластомой. Сюзанна Баумайстер, доктор медицинских наук из Dana-Farber/Boston Children’s, проведет клиническое исследование, которое надеется начать этой весной.
Дети с рецидивирующей или рефрактерной нейробластомой сначала будут получать возрастающие дозы только CAR-T-клеток, нацеленных на ALK. Если окажется, что это безопасно, будет добавлен ингибитор ALK. CAR-T-клетки для каждого пациента будут производиться в центре генной терапии Института рака Дана-Фарбер.
«Рецидив нейробластомы высокого риска остается серьезной клинической проблемой», — говорит Сюзанна Шустерман, доктор медицинских наук, которая руководит программой нейробластомы в Дана-Фарбер/Бостонской детской больнице и будет соавтором исследования. «Доклинические данные доктора Чиарле очень обнадеживают, и мы очень рады, что эта терапия доступна нашим пациентам».
