Перепрограммирование молекулярных путей, лежащих в основе нормального метаболизма, необходимо для функции борьбы с инфекциями Т-клеток и для иммунной системы, чтобы сформировать «память» о микробах, с которыми она уже столкнулась. Но то, как именно метаболизм истощенных Т-клеток поддерживается при хронических инфекциях и раке, является недостающим элементом в этом направлении исследований. Согласно новому исследованию Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании , новое исследование предполагает, что изменение метаболических шагов в сочетании с препаратами, блокирующими контрольные точки, может улучшить некоторые методы лечения рака . На этой неделе команда опубликовала свои выводы в Immunity .
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Когда Т-клетки активируются из-за микроба или опухоли в организме хозяина, «им предстоит много работы. Им необходимо создать множество копий самих себя, создав строительные блоки для создания новых клеток », - сказал старший автор Э. Джон Уэрри, доктор философии , директор Института иммунологии , профессор микробиологии и содиректор Института рака Паркера. Иммунотерапия в Пенсильвании. «Т-лимфоциты должны кардинально изменить свой энергичный образ жизни, перейдя от сидячей жизни кушетки до марафонца за очень короткое время».
Физиологически это преобразование влечет за собой переход от «катаболического» существования медленного метаболического ожога к «анаболическому», при котором тело набирает обороты, чтобы генерировать химические промежуточные продукты для построения новых клеток. Но Т-клетки жестко запрограммированы, чтобы останавливать режим быстрого анаболизма через определенное время, потому что функционирование на этом уровне неустойчиво.
«Мы обнаружили, что уже на первой неделе хронической вирусной инфекции, даже до того, как будет установлена серьезная дисфункция Т-лимфоцитов, вирус-специфические Т-клетки уже неспособны удовлетворить биоэнергетические потребности Т-клеток, генерируемых в разгар борьбы со здоровьем. содержит вирусную инфекцию в модели мышей », - сказал Уерри.
ПД-1, рецептор клеточной поверхности и мишень широко используемые лекарственных средства от рака, говорит Т-клетки, чтобы выключить анаболический путь, но другие молекулярные сигналы говорят держать этот путь включен, потому что хронические инфекции или растущие опухоли все еще присутствуют. «Теперь мы метаболически спутать Т-клеток,» сказал Wherry.
Многие опухоли делают белки , которые связываются с PD-1 , чтобы выключить сигнал Т - клетки, а также препараты , которые блокируют этот процесс являются одним из наиболее продуктивных направлений исследований рака .
Команда индуцированной инфекции у мышей с использованием двух различных штаммов вируса лимфоцитарного хориоменингита (LCMV), хорошо изученную модель системы для изучения Т-клеточной биологии. В одной группе мышей, вирус был очищен в неделю по здоровым или эффекторных Т-клеток, а в другой группе зазор был сорван из-за Т-клеток стали исчерпаны. Эффекторные Т-клетки вырабатывают повышенное количество противоопухолевых или анти-микробных цитокинов и сделать это путем наращивают репликации клеток. Истощенные Т-клетки, с другой стороны, как следует из их названия, потеряли эту способность.
Исследование определило сроки - раньше, чем считалось ранее - о том, когда PD-1 отключает анаболический сигнал метаболизма. Это открытие имеет значение для клиники, так как он определяет измененное обмен веществ в качестве отдельной точки в развитии истощенных Т-клетки по сравнению с позднейшим вследствие выработанных Т-клеток.
Эти данные также определить роль PD-1 в качестве метаболического коммутатора выключая анаболических путей и характеризуют вниз по течению метаболических целей регулятора PD-1. Например, ограничение потребления глюкозы и использования (необходимого для создания новых клеток), несмотря на повышающей регуляции нескольких резервных метаболических путей, был один метаболический дефект в истощенных Т-клеток. ПД-1 частично контролирует развитие этого раннего дефекта в использовании глюкозы в качестве топлива, а также размера и качество митохондрий, электростанции клетки.
