Ученые Эмори сообщают, что модель «органоида мозга» с использованием человеческих клеток более точно соответствует молекулярным и фармакологическим аспектам синдрома ломкой Х-хромосомы, чем мышиные версии. Результаты были опубликованы в четверг в журнале Nature Neuroscience .
Синдром ломкой Х-хромосомы - ведущая генетическая причина умственной отсталости и аутизма. Некоторые препараты, которые, как оказалось, работали на мышах с синдромом ломкой Х-хромосомы, оказались неэффективными в клинических испытаниях на людях , и исследователи считают, что модель «болезни в тарелке» с органоидами человеческого мозга могла бы быть лучшим способом найти новые потенциальные методы лечения и оценить их. .
Используя перепрограммированные клетки кожи, пожертвованные пациентами с синдромом ломкой Х-хромосомы, ученые смогли имитировать ранние стадии развития мозга в культуре клеток. Органоиды соответствуют времени от 10 до 15 недель после зачатия, когда развитие мозга уже нарушено хрупкой мутацией X. Органоиды содержат клетки только одной части мозга - переднего мозга - и не считаются отображающими сознание.
«Мы думаем, что органоиды мозга могут стать мощным способом тестирования терапевтических подходов и разработки новых соединений», - говорит Пэн Цзинь, доктор философии, заведующий кафедрой генетики человека в Медицинской школе Университета Эмори и соавтор статьи. «У нас нет возможности смотреть на этот этап развития непосредственно в человеческий мозг ».
По сравнению с контрольными органоидами, хрупкие органоиды X претерпевают ускоренную дифференцировку и имеют меньше нейронов, посылающих тормозные сигналы. Кроме того, хрупкие Х-нейроны были сверхвозбудимыми, быстрее располагались в слои и имели тенденцию к беспорядочной миграции.
Синдром ломкой Х-хромосомы вызван замалчиванием одного гена , предотвращающим выработку критически важного регуляторного белка FMRP. Синдром ломкой Х-хромосомы поражает примерно 1 из 3000 мужчин и 1 из 6000 женщин, причем у женщин часто проявляются более легкие симптомы. Пострадавшие дети имеют умственную отсталость, задержку в достижении контрольных показателей и часто схожие с аутизмом черты характера, такие как нарушение социальных навыков, отвращение взгляда / социальная тревожность и повторяющееся поведение. Для клинического применения нет лекарств, которые решают основные молекулярные проблемы, возникающие при синдроме ломкой Х- хромосомы, хотя иногда назначают антипсихотические или противосудорожные препараты.
В статье Nature Neuroscience исследователи говорят, что изменения в развитии органоидов человеческого мозга «более распространены», чем в моделях мышей. Они показывают, что потеря хрупкого гена X изменила активность большего числа генов в клетках мозга человека по сравнению с мышью.
«Эти различия могут быть одной из причин, объясняющих, почему предыдущие клинические испытания не увенчались успехом», - говорит со-ведущий автор Чжексин Вэнь, доктор философии, который принес с собой модель органоидов мозга от Джона Хопкинса, когда он присоединился к Эмори в качестве преподавателя. член в 2016 году. Модель органоидов также использовалась для изучения шизофрении, болезни Альцгеймера и воздействия инфекции вирусом Зика на раннее развитие мозга .
Докторанты Юнхи Канг, Ph.D. и Ин Чжоу, доктор философии. и инструктор Юйцзин Ли, доктор философии. вместе являются соавторами статьи. Кан и Ли находятся в лаборатории Цзинь, а Чжоу - в лаборатории Вэня.
В статье Nature Neuroscience исследователи протестировали ингибитор mGluR5, лекарство, которое было протестировано в клинических испытаниях, основанных на многообещающих результатах на мышах. Ингибитор mGluR5 не устранял дефекты развития в культурах органоидов человека.
Напротив, два других соединения, которые являются ингибиторами киназы PI3 - представляющие стратегию, которая сейчас рассматривается для клинических испытаний, - действительно приблизили органоиды головного мозга человека к тому, как выглядят контроли с точки зрения количества пролиферирующих клеток и характеристик клеток.
Анализ культур органоидов человека также может указать на новые мишени для лекарств. Исследователи обнаружили много генов, активность которых была изменена в органоидах человека, но не у мышей с хрупкой моделью X. Примером может служить CHD2, главный ген, связанный с аутизмом и эпилепсией. Хрупкие органоиды X продуцируют избыток белка CHD2, что позволяет предположить, что возможные стратегии лечения могут быть сосредоточены на нормализации уровня белка или блокировании его функции.
