Нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, представляют собой серьезную проблему для здоровья, от которой страдают более 50 миллионов человек во всем мире. Одной из общих черт этих заболеваний является накопление в головном мозге неправильно свернутых белковых агрегатов, известных как амилоидные фибриллы, которые нарушают нормальную функцию клеток и в конечном итоге приводят к их гибели.
В новом исследовании ученые под руководством Хилала Лашуэля из EPFL и Мэтью Р. Пратта из Университета Южной Калифорнии добились значительного прогресса в понимании того, как посттрансляционные модификации (ПТМ) — изменения, которые происходят с белками после того, как они синтезируются в клетке, — могут влиять на образование и патогенность этих амилоидных фибрилл .
Исследователи изучили белок альфа-синуклеин, который связан с образованием амилоидных фибрилл при болезни Паркинсона. Исследователи изучили конкретную модификацию, которой подвергается белок, технически известную как «O-связанный β-N-ацетилглюкозамин» или сокращенно O-GlcNAc.
O-GlcNAc — это своего рода модификация, которая добавляет одну молекулу сахара к определенным остаткам серина или треонина в белке, тем самым изменяя его функцию и свойства. Это связано с несколькими биологическими процессами, включая агрегацию белков и нейродегенерацию. Было показано, что эта модификация, особенно альфа-синуклеина, замедляет агрегацию амилоида и потенциально защищает нейроны.
Предыдущие исследования групп Пратта и Лашуэля показали, что увеличение модификации O-GlcNAc может иметь терапевтический потенциал на ранних стадиях нейродегенеративных заболеваний, изменяя свойства белковых агрегатов для предотвращения их посева и распространения в мозге, потенциально замедляя прогрессирование заболевания .
Опираясь на это, команда применила инновационные химические методы для производства модифицированных фибрилл альфа-синуклеина, работая с группой Вирджинии Ли из Пенсильванского университета. Они также использовали клеточные и животные модели для изучения того, как O-GlcNAc влияет на патогенные свойства альфа-синуклеина, и работали с группой Лорены Салицес в Юго-западном медицинском центре UT, чтобы наблюдать модифицированные фибриллы с помощью криоэлектронной микроскопии.
Исследование показало, что повышенная модификация приводит к образованию фибрилл с отчетливыми структурными и биохимическими особенностями. Эти фибриллы приводят к образованию штамма амилоидных фибрилл с резко сниженной способностью к агрегации в нейронах и животных моделях болезни Паркинсона. Интересно, что этот штамм фибрилл может вызывать агрегацию in vitro, но не в нейронах или живых мышах.
«Наши результаты показывают, что эта среда в клетке играет важную роль в определении патогенности этого белка», — говорит Анн-Лор Махул, один из соавторов исследования.
Исследование предполагает, что такие модификации, как O-GlcNAc, могут играть роль в модуляции патогенности альфа-синуклеина, что открывает новые возможности для исследований и потенциальных методов лечения. Например, воздействие на процесс модификации O-GlcNAc может привести к разработке методов лечения, которые изменят прогрессирование болезни Паркинсона, влияя на способность патогенных видов альфа-синуклеина распространяться в различные области мозга.
В соответствующем исследовательском обзоре журнала Nature авторы пишут: «Наша работа над модификацией альфа-синуклеина O-GlcNac проливает новый свет на молекулярные детерминанты патобиологии амилоидных фибрилл и обеспечивает новые терапевтические цели для предотвращения Рост и распространение амилоида как на ранних, так и на поздних стадиях развития и прогрессирования заболевания».
