Жизнь плодовой мухи, умирающей от рака, может показаться далекой от опыта человека с опасной для жизни опухолью, но исследователи из Калифорнийского университета в Беркли находят общие черты между ними, которые могут привести к продлению жизни больных раком.
Исследования плодовых мух уже указывают на новую противораковую стратегию, отличную от традиционной цели уничтожения опухоли или раковых клеток. Вместо этого, как показывают исследования, атака на разрушительные химические вещества, выделяемые раком, может увеличить выживаемость и улучшить здоровье пациентов.
«Это действительно дополнительный способ мышления о терапии», - сказал Дэвид Билдер, профессор молекулярной и клеточной биологии Калифорнийского университета в Беркли. «Вы пытаетесь помочь хозяину справиться с последствиями опухоли, вместо того, чтобы убить саму опухоль».
Юнг Ким, научный сотрудник лаборатории Билдера, недавно обнаружил, что опухоли у плодовых мушек выделяют химическое вещество, которое нарушает барьер между кровотоком и мозгом, позволяя двум средам смешиваться - это рецепт катастрофы при многих заболеваниях, включая инфекции, травмы и другие заболевания. даже ожирение. В сотрудничестве с лабораториями профессоров Калифорнийского университета в Беркли Дэвида Раулета и Каору Сайджо Ким и Билдер впоследствии продемонстрировали, что опухоли у мышей, которые выделяют то же химическое вещество, цитокин под названием интерлейкин-6 (ИЛ-6), также вызывают неплотность гематоэнцефалического барьера. .
Что еще более важно, они смогли продлить жизнь как плодовых мушек, так и мышей со злокачественными опухолями , блокируя действие цитокина на барьер.
«Цитокин IL-6, как известно, вызывает воспаление. Что нового здесь, так это то, что это вызванное опухолью воспаление фактически вызывает открытие гематоэнцефалического барьера. Если мы вмешаемся в этот процесс открытия, но оставим опухоль в покое, то хозяин может живут значительно дольше и здоровее с таким же опухолевым бременем », - сказал Билдер.
IL-6 играет и другие важные роли в организме, поэтому, чтобы принести пользу больным раком, ученым нужно будет найти лекарство, которое блокирует его действие на гематоэнцефалический барьер, не изменяя его действие где-либо еще. Но такое лекарство потенциально могло бы продлить продолжительность жизни и продолжительность здоровья больных раком, сказал он.
Шесть лет назад команда Бильдера обнаружила, что опухоли у плодовых мушек также выделяют вещество, которое блокирует действие инсулина, что дает потенциальное объяснение истощению тканей, называемому кахексией, которое убивает пятую часть всех больных раком. Эта работа сейчас исследуется многочисленными лабораториями по всему миру.
У плодовых мушек (верхний ряд) и мышей (нижний ряд) цитокины (желтая стрелка), выделяемые из удаленных опухолей (красная масса), разрушают барьер, который обычно защищает мозг. Эти утечки позволяют молекулам, циркулирующим в крови, проникать в мозг, как показано зеленым красителем, который распространился через барьер (центральный столбец). В правом столбце показаны мозги мух и мышей без опухолей, которые не показывают утечек мозга. Предоставлено: Калифорнийский университет в Беркли / Юнг Ким и Сю-Чун Чуанг.
Одно из преимуществ помощи хозяину в отражении воздействия опухоли на ткани, далекие от места опухоли, состоит в том, что это может потенциально снизить или даже устранить потребность в токсичных лекарствах, обычно используемых для подавления опухолей. Такие лекарства также вредят пациенту, убивая как здоровые, так и раковые клетки.
Помимо этих побочных эффектов, нацеливание на опухолевые клетки «также выбирает устойчивость опухоли, потому что опухоль имеет генетическую изменчивость - возникает устойчивый к лекарствам клон, который затем вызывает рецидив рака», - сказал он. «Но если бы вы могли нацеливаться на клетки-хозяева, у них был бы стабильный геном, и они не приобрели бы устойчивости к этим лекарствам. Это наша цель: понять способы, которыми опухоль влияет на хозяина, и атаковать принимающую сторону опухоли. ведущий диалог ".
Билдер и его коллеги опубликовали свою работу о нарушении гематоэнцефалического барьера IL-6 на прошлой неделе в журнале Developmental Cell , и он написал обзор воздействия, которое исследования плодовой мухи оказали на понимание взаимодействий опухоль-хозяин, который был опубликован в последний раз. месяц в журнале Nature Reviews Cancer . Их работа о кахексии появилась в 2015 году в Developmental Cell .
Что на самом деле убивает больных раком?
По словам Билдера, ученые до сих пор не уверены, что вызывает смерть многих онкологических больных . Например, рак печени явно нарушает функцию жизненно важного органа. Однако другие органы, такие как кожа или яичники, менее критичны, но люди тоже умирают от рака в этих местах, иногда очень быстро. И хотя рак часто дает метастазы в другие органы - полиорганная недостаточность является одной из основных причин смерти от рака, перечисленных врачами, - Билдер сомневается, что это все.
«Многие виды рака у человека являются метастатическими, но это не меняет основного вопроса: почему рак убивает?» он сказал. «Если ваша опухоль метастазировала в легкое, вы умираете из-за легочной недостаточности или умираете от чего-то еще?»
По этой причине он работает с неметастатическими опухолями, имплантированными дрозофилам и мышам, и ищет системные эффекты, а не только воздействие на сам опухольсодержащий орган.
Одним из системных эффектов рака является кахексия, неспособность поддерживать вес, которая приводит к истощению мышц, даже когда пациент получает внутривенное питание. Хотя Бильдер обнаружил одну возможную причину этого - рак выделяет химическое вещество, которое не позволяет инсулину накапливать энергию в организме, - другие ученые обнаружили дополнительные вещества, выделяемые раком, которые также могут быть ответственны за истощение тканей.
Гематоэнцефалический барьер обычно не позволяет веществам, циркулирующим в крови, проходить через клеточные соединения в мозг, потенциально вызывая повреждение. Опухоли и другие поражения, такие как стресс, инфекция или диета с высоким содержанием жиров, генерируют химические вещества, вызывающие воспаление, которое нарушает соединение и делает мозг негерметичным. Одним из таких химических веществ является цитокин интерлейкин-6, который действует через сигнальный путь STAT. Предоставлено: Клетка развития.
Как и кахексия, нарушение гематоэнцефалического барьера может быть еще одним отдаленным эффектом опухоли. В новом исследовании ученые обнаружили, что блокирование активности IL-6 на гематоэнцефалическом барьере увеличивает продолжительность жизни мух, больных раком, на 45%. Лабораторных мышей необходимо подвергнуть эвтаназии, прежде чем они начнут страдать и умереть от экспериментального рака, но команда обнаружила, что через 21 день 75% мышей-носителей рака, получавших блокатор рецепторов IL-6, были живы, по сравнению с только 25% необработанных мышей с раком. .
«Животные убивают не только нарушение гематоэнцефалического барьера», - сказал Билдер. «Мухи могут жить в течение трех или четырех недель с неплотным гематоэнцефалическим барьером , тогда как, если у них есть опухоль, они умирают почти сразу, когда барьер нарушен. Итак, мы думаем, что опухоль вызывает что-то еще. Может быть, это запускает что-то в кровоток, которое затем проходит через сломанный барьер, хотя это также может быть что-то, идущее другим путем, из мозга в кровь ".
Билдер обнаружил у мух дополнительные химические вещества, вызывающие рак, которые он связал с отеками - вздутием живота из-за избыточного удержания жидкости - и избыточным свертыванием крови, что приводит к закупорке вен. Оба состояния часто сопровождают рак. Другие исследователи обнаружили, что производимые опухолями химические вещества мух связаны с анорексией - потерей аппетита - и иммунной дисфункцией, которые также являются симптомами многих видов рака.
Билдер сказал, что изучение рака у плодовых мушек дает несколько преимуществ по сравнению с моделями рака у других животных, таких как мыши и крысы. Во-первых, исследователи могут следить за мухами вплоть до момента смерти, чтобы определить, что на самом деле вызывает смертность. Этические соображения не позволяют исследователям позволять позвоночным животным страдать, поэтому подопытных животных усыпляют до того, как они умирают естественной смертью, что не позволяет полностью понять конечную причину смерти. Для этих животных размер опухоли используется в качестве прокси для оценки шансов животного на выживание.
«Мы невероятно взволнованы возможностью смотреть непосредственно на выживание и продолжительность жизни», - сказал он. «Мы думаем, что это настоящее слепое пятно, которое не позволяет ученым ответить на вопросы о том, как опухоль на самом деле убивает за пределами своего локального роста. Это не означает, что размер опухоли вводит в заблуждение, но плодовые мушки дают нам дополнительный способ смотреть на то, что делает рак ".
И хотя в большинстве исследований рака у грызунов участвует всего несколько десятков животных, в экспериментах с плодовой мушкой могут участвовать многие сотни людей, что улучшает статистическую значимость результатов. Плодовые мушки также быстро размножаются и имеют короткую естественную продолжительность жизни, что позволяет быстрее проводить исследования.
Билдер признает, что дрозофилы и люди имеют лишь отдаленное родство, но в прошлом эти мухи - Drosophila melanogaster - играли ключевую роль в понимании факторов роста опухолей и онкогенов. Плодовые мушки теперь также могут сыграть ключевую роль в понимании системных эффектов рака.
«Мухи могут не только получить опухоли, напоминающие человеческие опухоли, которые мы описали 20 лет назад, но и теперь мы видим, что реакция хозяина имеет поразительное сходство в кахексии, коагулопатиях, иммунном ответе, производстве цитокинов и всем остальном», - сказал он. сказал. «Я думаю, что это (реакция опухоли-хозяина у плодовых мух ) - очень богатая область. Мы надеемся привлечь внимание к этой области и привлечь других людей для работы в ней, как с точки зрения мух, так и с точки зрения биологии рака и клинициста. . "
Соавторами новой статьи являются постдок Калифорнийского университета в Беркли Сю-Чун Чуанг, аспирантка Натали Вольф и бывший докторант Кристофер Николай.
