Исследователи Johns Hopkins Medicine в сотрудничестве с национальными и международными исследователями выявили генетическую мутацию у небольшого числа детей с редким типом воспалительного заболевания кишечника. По словам исследователей, открытие мутации, которая ослабляет активность белка, связанного с тем, как иммунная система борется с вирусами в кишечнике, может помочь исследователям определить причину более распространенных заболеваний кишечника.
Исследование, опубликованное 29 июня 2021 года в журнале Human Genetics , также может предложить новые способы нацеливания на роль иммунной системы в заболеваниях кишечника.
«Мы стремились , чтобы увидеть , если дети имеют большую генетическую предрасположенность к этому типу воспалительного кишечника заболевания , поскольку они развивают это так молода,» говорит Энтони Гуеррейро младший, доктор медицины, доктор философии, MS, директор очень рано Onset воспалительное заболевание кишечника Клиника болезней и доцент педиатрии медицинского факультета Университета Джона Хопкинса.
В отличие от других воспалительных заболеваний кишечника, воспалительные заболевания кишечника с очень ранним началом диагностируются у пациентов в возрасте до 6 лет, что встречается у четырех из каждых 100 000 рождений во всем мире. У таких молодых пациентов болезнь часто не поддается лечению противовоспалительными препаратами и иногда требует хирургического вмешательства для полного или частичного удаления толстой кишки.
Воспалительные заболевания кишечника - это хронические воспалительные состояния, включая болезнь Крона и язвенный колит, которые возникают, когда иммунные клетки в кишечнике чрезмерно активированы и вызывают устойчивое воспаление в кишечнике. Считается, что эти заболевания вызваны множественными генетическими мутациями и факторами окружающей среды, такими как диета и загрязнение окружающей среды, а также нарушением состава кишечных бактерий. Лечение обычно включает рецептурные препараты, которые снимают воспаление.
Поскольку наиболее распространенной характеристикой заболеваний кишечника является воспаление, ученые давно подозревали генетическую связь между иммунной системой и заболеванием кишечника. Воспаление - это реакция иммунной системы на поврежденную ткань.
Для текущего исследования ученые собрали образцы тканей у 24 пациентов с очень ранним началом воспалительного заболевания кишечника, наблюдаемых в больнице Джонса Хопкинса и Детском центре Джона Хопкинса, и выполнили полное секвенирование экзома, метод, который исследует участки гена, производящие белок. для выявления мутаций .
Среди 24 пациентов ученые обнаружили у четырех пациентов мутации в частях гена IFIH1, который производит белок, участвующий в борьбе с вирусами ветви иммунной системы. Другие исследования генетического секвенирования также связали ген IFIH1 с воспалительными заболеваниями кишечника, и текущие исследования предоставляют новые доказательства его участия в очень раннем воспалительном заболевании кишечника.
Из-за небольшого количества пациентов в первом раунде секвенирования исследователи обратились к разработанной Джонсом Хопкинсом онлайн-базе данных под названием GeneMatcher, которая содержит генетические вариации от людей со всего мира. Соучредитель Guerrerio и GeneMatcher Нара Собрейра, доктор медицины, доктор философии, доцент кафедры генетики и педиатрии в Медицинском университете Джона Хопкинса, обнаружила еще 18 пациентов с очень ранним воспалительным заболеванием кишечника, которые изучаются как в NIH, так и в Падуе. , Италия.
Объединенные исследовательские группы обнаружили мутации IFIH1 у четырех из 18 новых пациентов, в результате чего общее количество мутаций IFIH1 было обнаружено у 8 из 42 пациентов. Среди мутаций IFIH1 исследователи обнаружили девять мутаций, которые привели к аномальному производству белка под названием MDA5. У восьми пациентов с мутациями функция MDA5 была намного ниже нормы.
При правильном функционировании MDA5 является частью врожденной иммунной системы, которая помогает бороться с вирусами в кишечнике. Используя анализы белков, имитирующие активность нормального и ненормального MDA5, исследователи обнаружили, что у каждого пациента с мутацией IFIH1 белки MDA5 работали только частично, но недостаточно для выполнения своей работы по борьбе с вирусами. Исследователи подозревают, что эта потеря функции белка вызывает неправильную активацию иммунной системы, вызывая воспаление, которое приводит к очень раннему началу воспалительного заболевания кишечника .
Исследователи также считают, что частично функционирующие белки MDA5 защищают пациентов от более тяжелых и редких иммунных заболеваний, таких как синдром Синглтона-Мертона и синдром Айкарди-Гутьера, которые не связаны с выработкой MDA5.
«Если вы посмотрите на физические изменения, связанные с мутациями IFIH1, то увидите, что они очень разные, - говорит Собрейра. «Очень важно знать, что эти разные вариации одного и того же гена могут вызывать эти разные характеристики».
Геррерио и Собрейра надеются, что их результаты помогут другим врачам и пациентам точно определить генетическую причину их болезни и проинформировать о вариантах лечения. Они также считают, что исследование предоставляет дополнительные доказательства связи между воспалительными заболеваниями кишечника и частью иммунного ответа организма, которая борется с вирусами.
Работа была поддержана грантом HG006542 Национального исследовательского института генома человека и финансированием Программы внутренних исследований Национального института аллергии и инфекционных заболеваний при Национальных институтах здравоохранения.
