ВИЧ - мастер уклонения от иммунной системы, используя различные методы, чтобы не дать организму найти и убить его. Подавляющему большинству людей, живущих с ВИЧ, требуется ежедневный прием лекарств для подавления вируса и, следовательно, предотвращения развития СПИДа.
Но для небольшой группы людей эта битва между иммунной системой и вирусом выглядит совершенно иначе. Известные как контролеры, у них есть иммунная система, которая может подавлять вирус без каких-либо лекарств. Хотя большинство контроллеров могут подавлять вирус на неопределенный срок, некоторые в конечном итоге теряют контроль над вирусом и нуждаются в лекарствах для подавления вируса. В статье, недавно опубликованной в журнале Immunity , исследователи из Института Рагона при MGH, Массачусетского технологического института и Гарварда сообщили, что в этих случаях контроль теряется после того, как тип иммунной клетки, называемой цитотоксической Т-клеткой, теряет способность размножаться и убивать ВИЧ. -инфицированные клетки .
Чтобы найти эти различия, исследователи во главе с научным сотрудником Ragon Дэвидом Коллинзом, доктором философии, сравнили образцы, собранные за несколько лет у когорт контролеров ВИЧ в Ragon и Калифорнийском университете в Сан-Франциско. В исследование были включены 17 субъектов с прерванным контролем и 17 с устойчивым контролем, чья иммунная система продолжала подавлять ВИЧ в течение многих лет наблюдения.
При успешном иммунном ответе цитотоксические Т-клетки распознают небольшие кусочки ВИЧ, называемые антигенами, которые обнаруживаются на поверхности инфицированных клеток. Затем Т-клетки убивают инфицированные клетки, уничтожая вирус внутри. Если мутации в ВИЧ меняют антигены, Т-клетки больше не могут их распознавать. Следовательно, наиболее вероятная разница, по мнению группы, может заключаться в самих антигенах.
Сначала команда сравнила, какой тип антигенов представлен инфицированными клетками. Член Ragon и соавтор Gaurav Gaiha, MD, DPhil ранее показали, что в контроллерах цитотоксические Т-клетки часто распознают антигены ВИЧ, которые вряд ли будут мутировать. Когда команда сравнила две группы, они обнаружили, что оба набора Т-клеток реагировали на одни и те же типы антигенов с маловероятной мутацией, что означает, что они начинали с аналогичных иммунных ответов.
Работая с членом Ragon Core и соавтором Тоддом Алленом, доктором философии, и его командой исследователи затем секвенировали ВИЧ до и после потери контроля , ища мутации, которые могут вызвать изменения в антигенах, распознаваемых Т-клетками. Несмотря на то, что ВИЧ постоянно мутирует, в их когорте из 17 пациентов они обнаружили только одну мутацию, которая позволила антигену избежать распознавания Т-клетками. Мутационный побег тоже не был ответом. Также не было доказательств суперинфекции, термина для заражения второй, отдельной ВИЧ-инфекцией, еще одной теории, которая была предложена в тематических исследованиях. Таким образом, разница, скорее всего, заключалась в самом иммунном ответе, а не в вирусе.
Команда более внимательно изучила ВИЧ-специфические Т-клетки в обеих группах, сосредоточив внимание на том, насколько хорошо Т-клетки могут выполнять свои различные функции. Цитотоксические Т-клетки выполняют две важные функции, когда они сталкиваются с клеткой, представляющей антиген ВИЧ. Во-первых, это их способность убивать инфицированные клетки путем их систематического разрушения (так называемый цитолиз). Вторая функция - это их пролиферативная функция: создание большего количества ВИЧ-специфических Т-клеток, которые затем могут выслеживать и убивать другие инфицированные клетки .
У прогрессоров - людей с ВИЧ, которые не могут контролировать вирус естественным путем и которым требуются лекарства для его подавления, - Т-клетки быстро теряют чувствительность к антигенам ВИЧ и перестают реагировать на них, состояние, известное как истощение Т-клеток. Исследователи думали, что, возможно, аналогичный процесс происходит с Т-клетками, когда контроль был потерян, но они не нашли таких доказательств. С потерей контроля пришла явная дисфункция Т-клеток - неспособность убивать клетки, инфицированные ВИЧ, - но это был другой тип дисфункции, чем наблюдаемый при большинстве инфекций.
В группе людей, потерявших контроль над ВИЧ, наблюдалось заметное снижение пролиферативной и цитолитической способности Т-клеток, наблюдаемое в образцах, взятых до потери контроля, иногда даже за несколько лет до этого. Кроме того, эта дисфункция наблюдалась только в ответ на ВИЧ; Т-клетки были способны правильно реагировать на другие вирусные антигены. Исследователи думали, что дисфункция Т-лимфоцитов наступит после или во время потери контроля, но здесь данные показывают, что дисфункция Т-лимфоцитов на самом деле предшествует этому.
«В нашем исследовании потеря распространения была наиболее последовательным предиктором прерванного контроля», - говорит Коллинз. «В этих случаях ВИЧ-специфические Т-клетки постепенно теряли способность к размножению и становились цитолитическими, иногда за годы до того, как контроль был утрачен».
В ходе анализа, проведенного компьютерным биологом Рэгоном и вторым автором Джонатаном Урбахом, доктором философии, команда затем сравнила гены, экспрессируемые Т-клетками в двух группах, и обнаружила еще одно важное различие, связанное с их более ранними наблюдениями. Т-клетки в утраченной контрольной группе имели повышенную экспрессию KLF2 , гена, который при высокой экспрессии ухудшает способность Т-клеток к пролиферации.
«Это исследование показывает, что потеря контроля заметно отличается от неспособности контролировать вирус, обнаруживаемый в каноническом иммунном ответе на ВИЧ», - говорит директор Ragon Брюс Уокер, доктор медицины, старший автор статьи. «Это также подчеркивает важность функционального, эффективного Т-клеточного ответа на ВИЧ в естественном иммунном контроле над вирусом. И с каждым секретом, который раскрывает ВИЧ, у нас появляется возможность использовать эти знания в наших интересах».
Эти знания могут в конечном итоге помочь исследователям в разработке методов лечения и вакцин, которые могут тренировать иммунную систему прогрессирующих. Дальнейшая работа остается для понимания того, почему Т-клетки становятся дисфункциональными у одних людей, а у других - нет.
