С возрастом ритмы нашего тела теряют время, прежде чем окончательно прекращаются. Нарушение биологических часов путем генетического нарушения основного тактового гена, Bmal1 , у мышей, как уже давно известно, ускоряет старение, вызывая артрит, выпадение волос, катаракту и преждевременную смерть.
Синаптическая дегенерация и нарушение функциональной связности в коре головного мозга с нокаутом Bmal1. Электронные микрофотографии показывают пресинаптические окончания (Sy) у 6-месячных мышей дикого типа (A) и ретроспленальную кору головного мозга с нокаутом Bmal1 (B и C). В нокаутной коре Bmal1 синаптические терминалы раздуты и относительно лишены синаптических пузырьков, тогда как пресинаптические и постсинаптические мембраны, синаптическая щель и дендритный шип [D] имеют нормальную морфологию. Мыши с нокаутом Bmal1 показали как нормальные, так и аномальные терминалы. Активированные астроциты и многочисленные астроцитарные процессы, богатые органеллами, наблюдались по всей кортикальной ткани Bmal1 KO. Масштабные линейки: 500 нм.
Фото: Эрик Мусик, доктор медицины, доктор философии, журнал клинических исследований.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Новое исследование теперь показывает, что нервные клетки этих мышей со сломанными часами демонстрируют признаки ухудшения до того, как станут очевидными внешне видимые признаки старения, что повышает возможность новых подходов к предотвращению или замедлению нейродегенерации - отличительных чертах болезней Паркинсона и Альцгеймера.
Эрик Мусик, MD, Ph.D. , Который был постдокторант в лаборатории Гаррет Фицджеральд, доктор медицинских наук , директор Института трансляционной медицины и терапии, Перельмана школы медицины университета Пенсильвании, взяли на этот проект четыре года назад. Мусик, ныне доцент Вашингтонского университета, завершил это направление исследований за последние два года в лаборатории Дэвида Хольцмана, доктора медицины, также в Вашингтонском университете.
Команда Penn-WashU обнаружила, что экспрессия определенных генов часов, в том числе Bmal1 , играет фундаментальную роль в задержке появления возрастных признаков распада в головном мозге. Белки часов, по-видимому, делают это, защищая мозг от окислительного стресса - процесса, похожего на ржавчину, - который обычно контролируется ферментами, разрушающими вредные формы кислорода, образующиеся в процессе нормального обмена веществ. Их результаты появляются на этой неделе в Журнале клинических исследований .
«Я обедал с Гарретом четыре года назад, когда я был неврологом в Пенсильвании, и это привело меня к работе в его лаборатории», - вспоминает Мусик. «Он изучал окислительный стресс в клетках, и лаборатория активно изучала роль молекулярных часов в сердечно-сосудистой и метаболической функциях. Однако он не изучал ни мозг, ни роль часов как регулятора окислительного стресса. Другие связывали часы с признаками старения, но не уделяли внимания мозгу - это казалось возможностью для продолжения ».
К своему удивлению они обнаружили, что воспаление, отраженное активацией астроцитов - клеток мозга, участвующих в этом типе ответа, среди других функций, - было отмечено у молодых мышей, у которых часы были нарушены удалением Bmal1 . Это ожидало еще более заметных изменений в патологии мозга по мере старения мышей, включая снижение того, как части мозга связаны друг с другом, и дегенеративные особенности в анатомии нервных клеток - все это характерно для болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера у людей.
«Когда мы это увидели, мы поняли, что что-то находимся», - отмечает Мусик.
Дальнейшие эксперименты показали, что эти эффекты не ограничивались нарушением функции Bmal1 , но также возникали, когда гены Clock и Npas2, с которыми Bmal1 работает в тандеме, были удалены. Напротив, удаление других генов в часовом устройстве не имело такого эффекта.
Что касается механизма, ключевым моментом была чрезмерная ржавчина или окисление. Экспрессия нескольких антиоксидантных ферментов, которые обычно контролируют окислительный стресс, сами контролируются белками часов, и, таким образом, истощаются, когда часы нарушаются. Musiek и его коллеги обнаружили доказательства того, что воспаление и сопутствующий оксидантный стресс были увеличены в мозге мутантных мышей.
Начинают появляться экспериментальные препараты, которые могут сохранять убывающие ритмы, управляемые молекулярными часами. «Исследования Эрика поднимают интригующую возможность новых терапевтических подходов к замедлению прогрессирования возрастных заболеваний, возможно, не только связанных с мозгом, как предполагают настоящие исследования, но и с другими системами, такими как кардиометаболическая функция», - говорит Фитцджеральд.
И наконец, команда Penn-WashU связала нейрозащитную роль биологических часов с тактовыми генами в нейронах и астроцитах, а не с изменениями циркадных ритмов всего животного. Избирательно удаляя Bmal1 в этих типах клеток, они обнаружили, что воспалительные аспекты астроцитов, нейродегенерация и признаки окислительного стресса и воспаления, наблюдаемые при отсутствии Bmal1 во всех клетках тела, воспроизводятся.
