Ошибочная активация определенных рецепторов клеточной поверхности способствует развитию различных видов рака у человека. Более подробная информация о процессе активации позволила исследователям повысить уязвимость раковых клеток к существующим препаратам первой линии для лечения рака (в основном легкого), вызванного рецептором EGFR. Команда, возглавляемая Эриком Витце, доктором философии , доцентом кафедры биологии рака в Медицинской школе Перельмана Университета Пенсильвании , опубликовала свои результаты в этом месяце в Molecular Cell.
«Мы обнаружили, что ингибирование фермента, который добавляет пальмитат жирной кислоты к белкам, создает для раковых клеток зависимость выживания от передачи сигналов EGFR», - сказал Витце. Используя небольшую молекулу, называемую 2-бром-пальмитатом (2BP), которая ингибирует эти добавляющие пальмитат ферменты, исследователи предполагают, что больные раком могут однажды сделать свои клетки более чувствительными к борющимся с раком ингибиторам EGFR.
Пальмитат является наиболее распространенной жирной кислотой, обнаруживаемой у животных, растений и микробов, хотя она недостаточно изучена. Белки, с которыми связан пальмитат, обычно связаны с клеточной мембраной. Пальмитат позволяет этим белкам передавать химические сигналы извне клетки внутрь через клеточную мембрану.
EGFR сам по себе является трансмембранным белком, связанным с пальмитатом, и, блокируя пальмитат, EGFR становится гиперактивированным. «Мы думали, что это открытие будет« хорошо »для рака, но« плохо »для больного раком», - сказал Витце. В случае рака, не связанного с передачей сигналов EGFR, эта взаимосвязь верна; однако при раке, связанном с EGFR, если фермент, добавляющий пальмитат, ингибируется, EGFR активируется, но раковые клетки растут медленнее.
Кроме того, если к клетке добавляется генифитиб, ингибитор EGFR, представленный на рынке для рака легких, клетки погибают. Исследователи отмечают, что это открытие несколько противоречиво в отношении роста клеток, поскольку активация EGFR действует как положительный сигнал роста; однако тот факт, что клетки умирают, когда EGFR ингибируется, не противоречит здравому смыслу, но показывает, что теперь клетки зависимы от сигнала EGFR.
«Это как если бы выключатель застрял», - сказал Витце. «Клетка теряет контроль над сигналом роста». Если пальмитат не связан с EGFR, тогда клетка теряет контроль над этим сигналом, и если добавляется ингибитор EGFR, клетки погибают ».
Исследование показывает, что обратимая модификация EGFR пальмитатом «прикрепляет» хвост EGFR к клетке, препятствуя активации EGFR . Исследователи полагают, что когда хвост больше не может быть прикреплен к мембране, переключатель застревает в положении «включено».
В настоящее время экспериментальное соединение 2BP ингибирует любой фермент, использующий пальмитат в качестве субстрата, что делает его токсичным для большинства клеток. «Нам нужно найти соединение, специфичное для фермента, добавляющего пальмитат, и / или модифицировать 2BP, чтобы сделать его более специфичным, чтобы уменьшить нежелательные побочные эффекты». - сказал Витце.
Кристин Б. Ранкл, Акрити Харбанда, Ева Стипулковски, Син-Цзюнь Цао, Вэй Ван и Бенджамин А. Гарсия, все из Пенсильвании, являются соавторами.
Эта работа финансировалась Национальным институтом здравоохранения (R01CA181633, T32-CA-557726-07), Американским онкологическим обществом (RSG-15-027-01, IRG -78-002-34) и Министерством обороны (BC123187P1). ).
