Лаборатория Авинаша Бхандула, доктора философии , профессора патологии и лабораторной медицины, много лет изучает происхождение Т-клеток. Один белок под названием Notch, который играет хорошо известную роль в развитии множества тканей, играет важную роль в запуске развития Т-клеток. Т-клетки - это иммунные клетки, которые вырабатываются в тимусе, небольшом органе, расположенном под грудиной рядом с сердцем. Однако Т-клетки, как и все типы клеток крови, происходят из кроветворных стволовых клеток костного мозга. Незрелые предшественники Т-клеток покидают костный мозг, оседают в тимусе и в конечном итоге дают начало Т-клеткам.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Вместе с аспирантом Марией Еленой Де Обалдиа Бхандула описывает в журнале Nature Immunology в этом месяце, как передача сигналов Notch индуцирует экспрессию генов, которые способствуют созреванию Т-клеток и препятствуют альтернативным судьбам клеток. Дефицит гена-мишени Notch Hes1 в стволовых клетках крови приводит к чрезвычайно низкому количеству Т-клеток, но лежащий в основе механизм неизвестен. Помня о том, что нарушение передачи сигналов Notch вызывает лейкоз, Де Обалдиа отмечает, что «понимание пути Notch на молекулярном уровне может пролить свет на то, как нормальные клетки трансформируются в контексте рака».
В текущем исследовании описан механизм действия Hes1, белка-репрессора, который действует в ядре незрелых Т-клеток в тимусе. Де Обалдия и Бхандула обнаружили, что Hes1 выключает гены, такие как C / EBPalpha , которые способствуют судьбе миелоидных клеток и противодействуют судьбе Т-клеток. В то время как у мышей с дефицитом Hes1 обнаруживаются серьезные дефекты Т-клеток, удаление миелоидного гена C / EBPalpha может восстановить нормальное развитие Т-клеток. Это предоставило доказательство того, что Hes1 поддерживает незрелые Т-клетки, предотвращая их дефолт по миелоидному пути развития, который контролирует созревание нелимфоцитарных клеток.
Из-за этой «контролирующей» функции Де Обалдия сравнивает Hes1 с транспортным агентом по развитию Т-клеток: «Т-клеточные лейкозы зависимы от Hes1, возможно потому, что он удерживает клетки-предшественники на пути к производству большего количества Т-клеток, а не к миелоидные клетки. Бхандула добавляет: «Наши результаты подтверждают важность ограничения программ развития миелоидов на ранних этапах развития Т-клеток, и это знание может дать подсказки о том, как остановить лейкоз Т-клеток». В будущих исследованиях будет выяснено, выполняет ли Hes1 аналогичную функцию при Notch-зависимых Т-клеточных лейкозах путем репрессии миелоидных генов, как это происходит во время нормального развития Т-клеток.
Соавторы: Дж. Джеремайя Белл, Синьсинь Ван, Кристель Харли, Юми Яширо-Отани, Джонатан Х. Делонг, Дэниел А. Злотофф, Дил Афроз Султана и Уоррен С. Пир, все из Пенсильвании.
Эта работа была поддержана Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний, Национальным институтом рака и Национальным институтом общих медицинских наук (AI059621, AI098428, AI047833, T32 GM-07229, T32 CA-09140, 1-F32-AI- 080091-01A1, F30-HL-099271).
