Метахроматическая лейкодистрофия — редкое генетическое заболевание, которое поражает преимущественно детей раннего возраста и приводит к тяжелым неврологическим симптомам, сопровождающимся потерей двигательных и интеллектуальных способностей. В Парижском институте мозга Франсуаза Пиге и ее коллеги разработали метод генной терапии, способный исправить первичную аномалию, наблюдаемую при заболевании: накопление сульфатидов в головном и спинном мозге. Как показали результаты , опубликованные в журнале « Молекулярная терапия – методы и клиническое развитие» , этот метод эффективен на мышах и открывает путь для клинических испытаний.
Метахроматическая лейкодистрофия поражает от одного до девяти человек из 100 000 и проявляется преимущественно в детском и подростковом возрасте, причем в зрелом возрасте наблюдается от 10 до 20% случаев. Заболевание передается по наследству, но требует, чтобы оба родителя были носителями мутированного гена ARSA, который контролирует выработку фермента арилсульфатазы А.
Истощение запасов этого фермента в организме приводит к аномальному накоплению специфических липидов (сульфатидов) в белом веществе центральной нервной системы, периферических нервах , почках и желчном пузыре.
Последствия? Потеря миелиновой оболочки, обеспечивающей правильную проводимость нервных сигналов в головном и спинном мозге, а также острая воспалительная реакция, повреждающая нервные клетки. В результате у пациентов возникают серьезные изнурительные симптомы, такие как нарушения движения, зрения и слуха, ухудшение интеллектуальных способностей и трудности с самовыражением.
Метахроматическая лейкодистрофия особенно быстро прогрессирует у детей и приводит к преждевременной смерти , что обуславливает острую необходимость разработки эффективных методов лечения.
«Для этих молодых пациентов, у которых симптомы уже появились, генная терапия, которая включает введение в организм здорового гена с использованием безвредного вируса, является очень многообещающим способом задержки или остановки прогрессирования заболевания», — говорит Франсуаза Пиге, исследователь. и руководитель отдела инноваций и технологических разработок Genov в Парижском институте мозга, объясняет.
«Этот метод позволяет заставить нервные клетки экспрессировать недостающий белок — в данном случае фермент арилсульфатазу А». Однако для того, чтобы генная терапия in vivo была эффективной, необходимо преодолеть решающее ограничение: позволить грузу генетического материала пересекать гематоэнцефалический барьер , что предотвращает попадание нежелательных веществ, циркулирующих в крови, в мозг.
Преодоление гематоэнцефалического барьера
Для своего исследования Франсуаза Пиге и ее команда выбрали особый тип «аденоассоциированного» вируса (AAVPHP.eB), свойства которого позволяют ему легко преодолевать этот барьер и безвреден для организма. Исследователи использовали его в качестве вектора или средства доставки копии функционального гена ARSA в мозг мышей, у которых этот ген был дефицитен.
«Мы вводили ген препарата шестимесячным мышам, а затем девятимесячным мышам с более тяжелыми симптомами», — добавляет Франсуаза Пиге. «Эффекты лечения затем оценивались через три и шесть месяцев после каждой инъекции».
Результаты исследователей очень обнадеживают. Здоровый ген успешно распространился на целевую популяцию нейронов, которая начала секретировать драгоценный фермент и корректировать активность близлежащих клеток, включая олигодендроциты, продуцирующие миелин. Результат? Уровни сульфатидов вернулись к норме, а нейровоспаление в головном и спинном мозге значительно уменьшилось , даже у девятимесячных мышей с более поздней стадией заболевания.
«Эти данные достаточно надежны, поэтому теперь мы можем оценить лечение на приматах, чтобы позже организовать клинические испытания на людях», — заключает исследователь. «Метахроматическая лейкодистрофия быстро развивается у маленьких детей, и генная терапия должна практически немедленно остановить аномальное накопление сульфатидов. Все наши усилия направлены на достижение этой цели».Метахроматическая лейкодистрофия — редкое генетическое заболевание, которое поражает преимущественно детей раннего возраста и приводит к тяжелым неврологическим симптомам, сопровождающимся потерей двигательных и интеллектуальных способностей. В Парижском институте мозга Франсуаза Пиге и ее коллеги разработали метод генной терапии, способный исправить первичную аномалию, наблюдаемую при заболевании: накопление сульфатидов в головном и спинном мозге. Как показали результаты , опубликованные в журнале « Молекулярная терапия – методы и клиническое развитие» , этот метод эффективен на мышах и открывает путь для клинических испытаний.
Метахроматическая лейкодистрофия поражает от одного до девяти человек из 100 000 и проявляется преимущественно в детском и подростковом возрасте, причем в зрелом возрасте наблюдается от 10 до 20% случаев. Заболевание передается по наследству, но требует, чтобы оба родителя были носителями мутированного гена ARSA, который контролирует выработку фермента арилсульфатазы А.
Истощение запасов этого фермента в организме приводит к аномальному накоплению специфических липидов (сульфатидов) в белом веществе центральной нервной системы, периферических нервах , почках и желчном пузыре.
Последствия? Потеря миелиновой оболочки, обеспечивающей правильную проводимость нервных сигналов в головном и спинном мозге, а также острая воспалительная реакция, повреждающая нервные клетки. В результате у пациентов возникают серьезные изнурительные симптомы, такие как нарушения движения, зрения и слуха, ухудшение интеллектуальных способностей и трудности с самовыражением.
Метахроматическая лейкодистрофия особенно быстро прогрессирует у детей и приводит к преждевременной смерти , что обуславливает острую необходимость разработки эффективных методов лечения.
«Для этих молодых пациентов, у которых симптомы уже появились, генная терапия, которая включает введение в организм здорового гена с использованием безвредного вируса, является очень многообещающим способом задержки или остановки прогрессирования заболевания», — говорит Франсуаза Пиге, исследователь. и руководитель отдела инноваций и технологических разработок Genov в Парижском институте мозга, объясняет.
«Этот метод позволяет заставить нервные клетки экспрессировать недостающий белок — в данном случае фермент арилсульфатазу А». Однако для того, чтобы генная терапия in vivo была эффективной, необходимо преодолеть решающее ограничение: позволить грузу генетического материала пересекать гематоэнцефалический барьер , что предотвращает попадание нежелательных веществ, циркулирующих в крови, в мозг.
Преодоление гематоэнцефалического барьера
Для своего исследования Франсуаза Пиге и ее команда выбрали особый тип «аденоассоциированного» вируса (AAVPHP.eB), свойства которого позволяют ему легко преодолевать этот барьер и безвреден для организма. Исследователи использовали его в качестве вектора или средства доставки копии функционального гена ARSA в мозг мышей, у которых этот ген был дефицитен.
«Мы вводили ген препарата шестимесячным мышам, а затем девятимесячным мышам с более тяжелыми симптомами», — добавляет Франсуаза Пиге. «Эффекты лечения затем оценивались через три и шесть месяцев после каждой инъекции».
Результаты исследователей очень обнадеживают. Здоровый ген успешно распространился на целевую популяцию нейронов, которая начала секретировать драгоценный фермент и корректировать активность близлежащих клеток, включая олигодендроциты, продуцирующие миелин. Результат? Уровни сульфатидов вернулись к норме, а нейровоспаление в головном и спинном мозге значительно уменьшилось , даже у девятимесячных мышей с более поздней стадией заболевания.
«Эти данные достаточно надежны, поэтому теперь мы можем оценить лечение на приматах, чтобы позже организовать клинические испытания на людях», — заключает исследователь. «Метахроматическая лейкодистрофия быстро развивается у маленьких детей, и генная терапия должна практически немедленно остановить аномальное накопление сульфатидов. Все наши усилия направлены на достижение этой цели».
