Мультиформная глиобластома (МГБ) является одним из наиболее агрессивных, быстрорастущих типов опухолей и наиболее распространенным раком головного мозга со средней общей выживаемостью около 15 месяцев. Несмотря на недавние достижения в методах лечения, ГБМ остается в значительной степени неизлечимой.
«Учитывая неблагоприятный прогноз глиобластомы, улучшение результатов для этих пациентов представляет собой критическую, неудовлетворенную клиническую потребность. В то время как иммунная терапия активизировалась в более эффективном лечении некоторых типов опухолей, включая меланому и рак легких , это обещание еще не было распространено на невоспаленные, «холодные» опухоли, такие как глиобластома», — говорит Джоан Сеоан, содиректор программы доклинических и трансляционных исследований VHIO и соответствующий автор настоящего исследования, вместе с Пабло Уманья, Инновационный центр «Рош» в Цюрихе (RICZ), «Рош Фарма». Исследования и ранние разработки (pRED), Швейцария.
За последние годы биспецифические антитела в иммунотерапии рака набрали обороты в доклинических и клинических исследованиях, и некоторые из них впоследствии были одобрены для лечения различных злокачественных новообразований, включая острый лимфобластный лейкоз. Эти агенты еще не продемонстрировали эффективность в борьбе с другими формами рака, включая солидные опухоли . Основной проблемой при разработке биспецифических антител к Т-клеткам является отсутствие опухолеспецифических антигенов, которые могут нацеливаться исключительно на опухолевые клетки , оставляя здоровые клетки неповрежденными. В случае глиобластомы присущий низкий уровень инфильтрации Т-клеток CD8 представляет собой дополнительный сдерживающий фактор.
Результаты этого текущего исследования, опубликованные в журнале Molecular Cancer Therapeutics , могут в конечном итоге преодолеть эти два основных препятствия и, следовательно, расширить возможности иммунотерапии для этой группы пациентов.
Вариант III EGFR как мишень для иммунотерапии
Опухолеспецифическая экспрессия варианта III рецептора эпидермального фактора роста (EGFRvIII), наиболее распространенной мутации EGFR , которая встречается в 25-30% глиом высокой степени злокачественности, особенно в ГБМ, представляет собой неоантиген, экспрессируемый исключительно в опухолевых клетках и может открывать новый путь для разработки биспецифических антител к Т-клеткам, нацеленных на EGFRvIII.
«Поскольку EGFRvIII экспрессируется только на поверхности опухолевых клеток, а не в здоровых тканях, эта новая мишень может играть важную роль в усилении иммунного ответа . результаты для пациентов с глиобластомой», — добавляет Джоан Сеоан, профессор-исследователь ICREA и главный исследователь Группы экспрессии генов и рака VHIO.
Двусторонний подход
В настоящем исследовании исследователи спроектировали и разработали новое биспецифическое антитело EGFRvIII-T-клетки (EGFRvIII-TCB). В частности, EGFRvIII-TCB рекрутирует CD3-позитивные Т-клетки, которые участвуют в активации как цитотоксических Т-клеток, так и Т-хелперных клеток, вблизи опухолевых клеток, экспрессирующих EGFRvIII, чтобы вызвать цитотоксичность.
Это антитело имеет три плеча, два из которых нацелены на эту мутацию, а другое сливается с Т-клетками. Эта стратегия 2:1 усиливает инфильтрацию Т-клеток и запускает активацию в глиобластомах, экспрессирующих EGFRvIII.
«Когда мутация отсутствует, антитело не работает. Только те пациенты с опухолями, экспрессирующими EGFRvIII, получат пользу от этого иммунного лечения. Наше новое соединение может распространить перспективы прецизионной медицины на глиобластому и предоставить пациентам более безопасный вариант лечения. избегая повреждения здоровых клеток », — говорит Рафаэлла Юрларо, соавтор этой рукописи и научный сотрудник группы Джоан Сеоан.
Клинические испытания EGFRvIII-TCB
Доклиническая валидация этого биспецифического антитела, возглавляемая Джоан Сеоан, послужила основанием для проведения первого клинического испытания на людях для оценки этого биспецифического соединения в качестве монотерапии при недавно диагностированной или рецидивирующей EGFRvIII-положительной глиобластоме.
Направленное на проверку безопасности этого агента у пациентов, определение оптимальной дозировки и получение данных, подтверждающих его эффективность в клинике, это исследование в настоящее время набирает пациентов в пяти онкологических центрах, включая VHIO, и проводится под руководством Марии Виейто, CORE. Исследователь фазы I в Исследовательском подразделении VHIO по молекулярной терапии рака (UITM)-CaixaResearch и медицинский онколог в отделении медицинской онкологии университетской больницы Валь-д'Эброн (HUVH) под руководством директора VHIO Хосепа Табернеро (кампус больницы Валь-д'Эброн, Барселона). ).
«Возможность введения Т-клеток в холодную опухоль, такую как глиобластома, представляет собой поворотный момент в более эффективном лечении этого разрушительного заболевания. Основываясь на наших доклинических данных, у нас есть все основания с оптимизмом смотреть на раннюю фазу клинической разработки нашего лекарства расследования», — заключает Сеоан.
