Исследователи медицинского факультета Университета Британской Колумбии и Института онкологических исследований Британской Колумбии обнаружили слабость в ключевом ферменте, на который полагаются раковые клетки солидных опухолей, чтобы адаптироваться и выжить при низком уровне кислорода.
Результаты, опубликованные сегодня в Science Advances , помогут исследователям разработать новые стратегии лечения, чтобы ограничить прогрессирование солидных раковых опухолей, которые представляют собой большинство типов опухолей, возникающих в организме.
Солидные опухоли зависят от кровоснабжения, которое доставляет кислород и питательные вещества, помогая им расти. По мере развития опухоли эти кровеносные сосуды не могут обеспечивать кислородом и питательными веществами все части опухоли, что приводит к участкам с низким содержанием кислорода. Со временем эта среда с низким содержанием кислорода приводит к накоплению кислоты внутри опухолевых клеток .
Чтобы преодолеть этот стресс, клетки адаптируются, высвобождая ферменты, которые нейтрализуют кислотные условия окружающей среды, позволяя клеткам не только выжить, но и в конечном итоге стать более агрессивной формой опухоли, способной распространяться на другие органы. Один из этих ферментов называется карбоангидраза IX (CAIX).
«Выживание раковых клеток зависит от фермента CAIX, что в конечном итоге делает его их« ахиллесовой пятой ». Подавляя его активность, мы можем эффективно остановить рост клеток », — объясняет старший автор исследования доктор Шукат Дедхар, профессор кафедры биохимии и молекулярной биологии медицинского факультета Университета Британской Колумбии и выдающийся ученый из Британской Колумбии.
Доктор Дедхар и его коллеги ранее определили уникальное соединение, известное как SLC-0111, которое в настоящее время оценивается в фазе 1 клинических испытаний, как мощный ингибитор фермента CAIX. В то время как доклинические модели рака груди, поджелудочной железы и мозга продемонстрировали эффективность этого соединения в подавлении роста и распространения опухоли, другие клеточные свойства снижают его эффективность.
В этом исследовании исследовательская группа, в которую входили доктор Шон Чейф, научный сотрудник лаборатории доктора Дедхара, вместе с доктором Франко Визакумаром и коллегами из Университета Саскачевана, намеревалась изучить эти клеточные свойства и выявить другие слабые стороны фермент CAIX с помощью мощного инструмента, известного как синтетический летальный скрининг всего генома. Этот инструмент изучает генетику раковой клетки и систематически удаляет один ген за раз, чтобы определить, можно ли убить раковую клетку путем устранения фермента CAIX вместе с другим специфическим геном.
По словам доктора Дедхара, результаты их исследования были неожиданными и указывают на неожиданную роль белков и процессов, контролирующих форму гибели клеток, называемую ферроптозом. Эта форма гибели клеток происходит, когда железо накапливается и ослабляет метаболизм опухоли и клеточные мембраны.
«Теперь мы знаем, что фермент CAIX блокирует гибель раковых клеток в результате ферроптоза», — говорит д-р Дедхар. «Комбинирование ингибиторов CAIX, включая SLC-0111, с соединениями, которые, как известно, вызывают ферроптоз, приводит к катастрофической гибели клеток и замедляет рост опухоли ».
В настоящее время предпринимаются большие международные усилия по выявлению лекарств, которые могут вызывать ферроптоз. Это исследование — важный шаг вперед в этом поиске.
