Генетические мышечные заболевания приводят к прогрессирующему мышечному истощению и часто к преждевременной смерти, с ограниченными вариантами лечения и без лечения. Некоторые методы генной терапии, в которых используется безвредный вирус для доставки функционирующей копии болезнетворного гена в клетки, показали многообещающие результаты в клинических испытаниях для подмножества мышечных дистрофий, но столкнулись с проблемами. Чтобы достичь мышц по всему телу, необходимы высокие дозы вируса, несущего ген, и вирусы, используемые в этих испытаниях, часто попадают в печень больше, чем в мышцы. Это привело к высокому уровню вируса в печени, серьезным побочным эффектам и даже смерти некоторых участников испытаний.
Исследователи из Института Броада Массачусетского технологического института и Гарвардского и Гарвардского университетов разработали новое семейство аденоассоциированных вирусов (AAV) - «рабочую лошадку» генной терапии, доставляющую ген, - которые улучшают нацеливание на мышечную ткань, что может быть более безопасным и эффективным. для пациентов с мышечными заболеваниями. Эта группа вирусных векторов, которую исследователи называют MyoAAV, более чем в 10 раз эффективнее в достижении мышц, чем те, которые в настоящее время используются в клинических испытаниях, и в значительной степени избегает поражения печени. Команда показала, что из-за этой повышенной эффективности MyoAAV можно использовать для доставки терапевтических генов примерно в 100-250 раз более низких дозах, чем другие вирусные векторы, используемые в других исследованиях и испытаниях, потенциально снижая риск повреждения печени и других серьезных побочных эффектов. .
В исследовании, опубликованном в Cell, Шариф Табебордбар, научный сотрудник Broad, и его сотрудники описывают, как они модифицировали внешнюю белковую оболочку AAV, известную как капсид, для создания MyoAAV. Они сделали это с помощью разработанного ими метода под названием «Направленная эволюция капсидов AAV с использованием экспрессии трансгенной РНК in vivo» (DELIVER).
Используя MyoAAV, исследователи доставляли терапевтические гены или систему редактирования генов CRISPR-Cas9 специально в мышечные клетки. Они улучшили мышечную функцию на мышах с мышечной дистрофией Дюшенна, наиболее распространенной формой генетического заболевания мышц, и более редкого заболевания, называемого Х-сцепленная миотубулярная миопатия. Исследователи также обнаружили, что MyoAAV может эффективно доставлять генную терапию в мышцы нечеловеческих приматов и мышечные клетки человека.