Согласно новому исследованию, опубликованному в журнале Cancer Immunology Research , недавно идентифицированный генетический маркер потенциально может предсказать, какие пациенты с большей вероятностью будут реагировать на иммунотерапию при типах рака, для которых до сих пор не было таких инструментов.
Исследование, проведенное исследователями из Питтсбургского университета, показало, что опухоли с большим количеством труднообнаружимых перестроек генетического кода, известных как бремя внутригенных перестроек (IGR), могут лучше реагировать на иммунотерапию. Полученные результаты могут проложить путь к более точным решениям о лечении пациентов с такими видами рака, как рак молочной железы, яичников, пищевода и матки.
«Иммунотерапия стала крупным прорывом в лечении рака, но только небольшая группа пациентов реагирует положительно. Вопрос в том, как мы можем идентифицировать этих пациентов?» сказал старший автор Сяосун (Джонатан) Ван, доктор медицинских наук, доцент кафедры патологии в онкологическом центре Питта и UPMC Hillman.
«Доступны генетические тесты, которые отлично подходят для прогнозирования ответа на иммунотерапию при меланоме и раке легких, но они плохо работают при некоторых других видах рака. Чтобы заполнить этот пробел, мы разработали новый подход, который анализирует класс скрытых или загадочные перестройки в раковом геноме».
Правильное определение того, какие пациенты будут реагировать на иммунотерапию, а какие нет, имеет решающее значение, поскольку эти иммуностимулирующие методы лечения могут вызвать серьезные побочные эффекты, связанные с иммунитетом, и даже ускорить прогрессирование рака у некоторых пациентов.
Один из подходов к выявлению пациентов, отвечающих на иммунотерапию, рассматривает количество простых мутаций в ДНК раковых клеток, известных как опухолевое мутационное бремя (TMB). Поскольку раковые клетки происходят из здоровых клеток организма, они часто остаются вне поля зрения иммунной системы.
Когда рак имеет много простых мутаций или высокий уровень TMB, он более заметен, поэтому Т-клетки могут лучше распознавать и уничтожать эти злокачественные клетки. Именно эти опухоли с высоким уровнем TMB делают пациента хорошим кандидатом на иммунотерапию, но этот тест хорошо работает только для сильно мутировавших видов рака, таких как меланома и рак легких.
В поисках нового генетического биомаркера, который мог бы предсказать успех иммунотерапии при других видах рака, Ван и его команда использовали большую базу данных Международного консорциума геномики рака для анализа более 1000 геномов рака, охватывающих самые разные типы рака. Они впервые показали, что измерение общего бремени IGR потенциально может предсказать инфильтрацию иммунных клеток и реакцию иммунотерапии при определенных типах рака.
IGR возникает в результате загадочных структурных перестроек генетического кода клетки или генома внутри гена. В этой аналогии, если энциклопедия и ген представляют собой геном, то бремя IGR — это количество дублирований, удалений или перемещений целых абзацев внутри записей. Напротив, TMB подобен количеству простых опечаток или слов, в которых одна или несколько букв написаны с ошибкой.
«TMB, который измеряет простые мутации, интенсивно изучается, тогда как IGR представляет собой темную сторону генетики рака, поскольку эти отклонения загадочны и их трудно изучать», — объяснил Ван.
Ван и его команда впервые изучили взаимосвязь между IGR и TMB при различных типах опухолей. Они обнаружили, что рак с высоким уровнем TMB, такой как меланома и рак легких , имеет низкое бремя IGR. И наоборот, рак молочной железы, яичников, эндометрия и пищевода имел относительно низкую нагрузку TMB, но высокую нагрузку IGR.
Либо высокое бремя IGR, либо высокое TMB коррелирует с повышенными показателями воспаления Т-клеток, что указывает на то, что повышенные уровни любого типа генетических аномалий позволяют иммунным клеткам легче распознавать и, возможно, уничтожать рак.
«Наши результаты указывают на существование двух различных классов рака: тех, которые вызваны простыми мутациями, или TMB-доминантными, и тех, которые вызваны внутригенными перестройками, или IGR-доминантными», — сказал Ван. «Это подсказало нам, что пациенты, которые не имеют права на иммунотерапию из-за низкого уровня TMB, все равно могут получить пользу от лечения, если у них высокое бремя IGR».
Чтобы проверить гипотезу о том, что высокое бремя IGR связано с ответом на иммунотерапию при раке с доминантным IGR, команда изучила набор данных клинических исследований пациентов с раком пищевода, которые лечились иммунотерапевтическим препаратом дурвалумаб. Действительно, пациенты с более высоким бременем IGR реагировали лучше, а пациенты с рецидивом заболевания, как правило, имели более низкое бремя IGR.
Ван и его команда также проанализировали данные клинических испытаний пациентов с раком мочевого пузыря, получавших иммунотерапевтический препарат атезолизумаб. Поскольку рак мочевого пузыря является типом рака, доминирующим по ТМВ, они обнаружили, что ТМВ, но не бремя IGR, предсказывает ответ и выживаемость после лечения атезолизумабом, как и ожидалось.
Однако среди пациентов, чьи опухоли подвергались химиотерапии на основе платины до атезолизумаба, нагрузка IGR в образцах, собранных после введения платины, но не перед введением платины, предсказывала ответ иммунотерапии , возможно, потому, что воздействие платины может повредить ДНК и вызвать эти структурные перестройки генома. .
По словам Ванга, полученные результаты показывают, как результаты тестов IGR могут использоваться клиницистами при различных типах рака и контекстах, чтобы помочь выбрать лучшее лечение для пациента в будущем. Поскольку стоимость полногеномного секвенирования резко снизилась (скоро ожидается секвенирование генома стоимостью 100 долларов), измерение бремени IGR может стать осуществимым и доступным в ближайшем будущем.
Сейчас исследователи работают над дальнейшей разработкой и стандартизацией своего теста и алгоритма для клинического использования.
