Ген, контролирующий завершение мейоза в сперматогенезе, был открыт исследователями из Университета Кумамото. До сих пор не были выяснены детали механизма, который инактивирует экспрессию генов, участвующих в мейотической программе во время сперматогенеза. Исследователи полагают, что это может привести к прогрессу в репродуктивной медицине, например, к выявлению причин бесплодия от азооспермии или сперматогенных дефектов.
Мейоз - это особый тип деления клеток, которое происходит в яичниках и семенниках с образованием яйцеклеток и сперматозоидов за счет уменьшения количества хромосом до половины от исходного. После завершения мейоза ДНК продолжает быть сильно конденсированной и претерпевает серьезные морфологические изменения, характерные для спермиогенеза. Этот процесс инактивирует экспрессию многих генов, которые ранее были активны в осуществлении мейоза в спермиогенезе. Однако детали механизма, который завершает мейотическую программу в подходящее время, неизвестны, и хотя это важный вопрос, напрямую связанный с репродуктивной медициной , такой как мужское бесплодие, он оставался нерешенным на протяжении многих лет.
Группа профессора Исигуро из Института молекулярной эмбриологии и генетики (IMEG) Университета Кумамото ранее открыла MEIOSIN, ген, который включает мейоз и вызывает одновременную активацию сотен генов, участвующих в формировании сперматозоидов и яйцеклеток. Среди них многие гены имеют функции, которые до сих пор полностью не изучены. В своей работе по выяснению этих функций исследователи выбрали ген ZFP541 для детального анализа.
Когда функция гена ZFP541 у мышей устраняется путем редактирования генома, мужские половые клетки инициируют мейоз, но погибают при этом, становясь бесплодными, потому что они не могут производить сперму. Предоставлено: рис. 2c (вверху) и 2d (WT & Zfp541 KO) из ( Horisawa-Takada, Y. et. Al., Nature Communications, 2021 ) под CC
Когда функция гена ZFP541 у мышей была устранена с помощью редактирования генома, мужские половые клетки начали мейоз, но умерли в процессе, что привело к бесплодию, поскольку сперматозоиды не производились. Детальный анализ семенников этих мышей показал, что ген ZFP541 играет важную роль в регуляции мейоза и является важным геном, участвующим в производстве спермы.
Более того, ZFP541 экспрессируется в поздней профазе мейоза и связывается с регуляторными областями (называемыми промоторами) многих генов, связанных с мейозом. Известно, что ацетилированные гистоны присутствуют в регуляторной области промоторов в качестве маркера устойчивой активации экспрессии генов. С помощью масс-спектрометрического анализа исследователи обнаружили, что ZFP541 связывается с неизвестным белком под названием KCTD19 и ферментом под названием HDAC1, который, как показали предыдущие исследования, удаляет ацетильные группы из гистонов. Эти результаты показывают, что ZFP541 и HDAC1 вместе устраняют ацетильную группу гистона, инактивируют экспрессию генов, связанных с мейозом, и завершают мейоз.
«Это исследование является продолжением нашего открытия MEIOSIN, опубликованного в феврале 2020 года, и раскрывает часть функции гена, находящегося под контролем MEIOSIN, функция которого до сих пор неизвестна», - сказал д-р Юки Такада, возглавлявший исследование. «Хотя эти результаты были подтверждены на мышах, известно, что ZFP541 существует и у людей. Есть много случаев бесплодия у людей, причина которых неизвестна, но мы ожидаем, что этот результат будет способствовать выяснению патогенеза бесплодия, особенно те, которые связаны с дисплазией сперматозоидов ".
ZFP541 и HDAC1 вместе инактивируют экспрессию генов, связанных с мейозом, удаляя ацетильную группу, маркер активности гена, тем самым завершая мейоз. Предоставлено : рис. 9 из ( Horisawa-Takada, Y. et. Al., Nature Communications, 2021 ) в соответствии с CC BY 4.0.
Исследователи также считают, что эту работу можно применить к разработке технологий лечения бесплодия . Выясняя функции других генов в процессе образования яйцеклеток и сперматозоидов, они надеются внести значительный вклад в репродуктивную медицину.
Это исследование было опубликовано в Nature Communications 1 июня 2021 года.
