Клетки человеческого тела содержат генерирующие энергию митохондрии, каждая из которых имеет собственную мтДНК — уникальный набор генетических инструкций, полностью отделенный от ядерной ДНК клетки, который митохондрии используют для создания животворящей энергии. Когда мтДНК остается там, где ей место (внутри митохондрий), она поддерживает здоровье как митохондрий, так и клеток, но когда она попадает туда, где ей не место, она может инициировать иммунный ответ, который способствует воспалению.
Теперь ученые Солка и сотрудники Калифорнийского университета в Сан-Диего открыли новый механизм, используемый для удаления неправильно функционирующей мтДНК изнутри наружу митохондрий. Когда это происходит, мтДНК помечается как чужеродная ДНК и активирует клеточный путь, который обычно используется для стимулирования воспаления и избавления клетки от патогенов, таких как вирусы.
Результаты, опубликованные в журнале Nature Cell Biology , открывают множество новых целей для терапии, способной нарушить воспалительный путь и, следовательно, смягчить воспаление во время старения и заболеваний, таких как волчанка или ревматоидный артрит.
«Мы знали, что мтДНК покидает митохондрии, но как это было до сих пор неясно», — говорит старший и со-корреспондент профессор Джеральд Шейдел, директор Центра передового опыта в области фундаментальной биологии старения в Сан-Диего-Натан Шок и обладатель премии Одри Гейзель. Кафедра биомедицинских наук в Солке.
«Используя методы визуализации и клеточной биологии, мы можем проследить этапы вывода мтДНК из митохондрий, на которые мы теперь можем попытаться воздействовать с помощью терапевтических вмешательств, чтобы, мы надеемся, предотвратить возникающее воспаление».
Один из способов, которым наши клетки реагируют на повреждения и инфекции, связан с так называемой врожденной иммунной системой . Хотя врожденный иммунный ответ является первой линией защиты от вирусов, он также может реагировать на вырабатываемые организмом молекулы, которые просто напоминают патогены, включая неправильно расположенную мтДНК. Эта реакция может привести к хроническому воспалению и способствовать болезням и старению человека.
Ученые работали над тем, чтобы выяснить, как мтДНК покидает митохондрии и запускает врожденный иммунный ответ , но ранее описанные пути не применимы к уникальным стрессовым состояниям мтДНК, которые исследовала команда Солка. Поэтому они обратились к сложным методам визуализации, чтобы получить подсказки о том, где и когда в этих митохондриях что-то пошло не так.
«Мы совершили огромный прорыв, когда увидели, что мтДНК находится внутри загадочной мембранной структуры после того, как она покинула митохондрии. Собрав все части головоломки, мы поняли, что структура представляет собой эндосому», — говорит первый автор Лаура Ньюман, бывший научный сотрудник. в лаборатории Шаделя и ныне доцент Университета Вирджинии.
«Это открытие в конечном итоге привело нас к осознанию того, что мтДНК утилизируется, и в процессе часть ее утекает».
Команда обнаружила процесс, начинающийся с нарушения репликации мтДНК, который приводит к скоплению содержащих мтДНК белковых масс, называемых нуклеоидами, внутри митохондрий. Заметив эту неисправность, клетка начинает удалять нуклеоиды, останавливающие репликацию, транспортируя их в эндосомы — совокупность органелл, которые сортируют и отправляют клеточный материал на окончательное удаление.
Эндосома перегружается этими нуклеоидами, происходит утечка, и мтДНК внезапно теряется в клетке. Клетка помечает мтДНК как чужеродную ДНК — так же, как она помечает ДНК вируса — и инициирует чувствительный к ДНК путь cGAS-STING, вызывающий воспаление.
«Используя наши передовые инструменты визуализации для исследования динамики митохондрий и высвобождения мтДНК, мы открыли совершенно новый механизм высвобождения мтДНК», — говорит соавтор Ури Мэнор, бывший директор Центра усовершенствованной биофотоники Уэйта в Солке и ныне доцент. в Калифорнийском университете в Сан-Диего.
«Есть так много дополнительных вопросов, которые нам не терпится задать, например, как другие взаимодействия между органеллами контролируют врожденные иммунные пути, как разные типы клеток высвобождают мтДНК и как мы можем нацелиться на этот новый путь, чтобы уменьшить воспаление во время болезней и старения».
Исследователи надеются наметить больше этого сложного пути утилизации мтДНК и активации иммунной системы, включая то, какие биологические обстоятельства, такие как дисфункция репликации мтДНК и вирусная инфекция, необходимы для инициации этого пути и какие последующие последствия могут быть для здоровья человека. Они также видят возможность для терапевтических инноваций с использованием этого пути, который представляет собой новую клеточную мишень для уменьшения воспаления.
