Ученые из Института Солка и Университета науки и технологий имени короля Абдуллы (KAUST) в Саудовской Аравии обнаружили, что участок ДНК, который скачет вокруг генома человека, играет роль в нарушениях преждевременного старения. У людей с ранним старением или прогерией РНК, кодируемая этой подвижной ДНК, накапливается внутри клеток. Более того, ученые обнаружили, что блокирование этой РНК обращает болезнь у мышей.
Результаты, опубликованные в журнале Science Translational Medicine 10 августа 2022 года, касаются фрагмента РНК, известного как LINE-1.
«Эти результаты дают новое представление о прогероидных синдромах и способах их лечения, а также подчеркивают важность РНК LINE-1 в нормальном старении», — говорит соавтор Хуан Карлос Изписуа Бельмонте, профессор Лаборатории экспрессии генов Солка и директор Научный институт Altos Labs в Сан-Диего.
Прогероидные синдромы, к которым относятся синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда и синдром Вернера , вызывают ускоренное старение у детей и подростков. У пациентов появляется не только поразительный внешний вид, но и симптомы и заболевания, обычно связанные с пожилым возрастом , такие как болезни сердца , катаракта, диабет 2 типа, остеопороз и рак. В настоящее время не существует эффективных методов лечения прогероидных синдромов.
Изписуа Бельмонте и его коллеги знали, что одним из молекулярных признаков как нормального старения, так и прогероидных синдромов является изменение общей организации ДНК. Когда ДНК по-разному упакована в ядра клеток , она меняет, какие гены доступны для использования клеткой, и, следовательно, может радикально изменить поведение и функцию клетки.
Ученые также знали, что геномы человека содержат сотни элементов LINE-1, которые размножаются и перемещаются по геному, а также кодируют РНК LINE-1. Функция этих элементов плохо изучена, но они изменяются и увеличиваются с возрастом, а также при заболеваниях, включая рак и сердечно-сосудистые заболевания. Команда Изписуа Бельмонте задалась вопросом, меняются ли они также при прогероидных синдромах.
«Повторяющиеся последовательности, такие как LINE-1, составляют большой процент наших геномов, но мало внимания уделяется эффектам РНК LINE-1, которые увеличиваются с возрастом в ядрах», — говорит соавтор Прадип Редди, бывший Штатный научный сотрудник Солка и нынешний главный научный сотрудник Altos Labs.
Исследователи изучили клетки, полученные от пациентов с прогероидными синдромами, и обнаружили, что в них содержится в четыре-семь раз больше РНК LINE-1, чем в клетках здоровых людей. Более того, они показали, что накопление РНК LINE-1 происходило до основных структурных изменений ДНК, которые уже были связаны с прогерией.
Затем команда разработала молекулы, которые могли специфически связываться с РНК LINE-1, предотвращая накопление РНК и воздействие на клетки. Такое лечение обращало вспять молекулярные признаки прогерии в изолированных клетках и увеличивало продолжительность жизни мышей с генетическими мутациями, которые обычно вызывают преждевременное старение. В обоих случаях экспрессия генов, связанных с пролиферацией клеток и структурой ДНК, увеличивалась после лечения, в то время как экспрессия генов, связанных со старением, воспалением и повреждением ДНК, снижалась.
«Нацеливание на РНК LINE-1 может быть эффективным способом лечения прогероидных синдромов, а также других возрастных заболеваний, связанных с LINE-1, включая нервно-психические, глазные, нарушения обмена веществ и рак», — говорит Изписуа Бельмонте, владелец стул Роже Гийемена. «В конце концов, мы думаем, что этот подход может привести к методам лечения, которые помогут продлить срок здоровья человека».
Исследователи планируют дальнейшие исследования, чтобы лучше понять, что вызывает накопление РНК LINE-1 и как его можно предотвратить с помощью лекарств у пациентов. Была подана патентная заявка на текущую работу, нацеленную на РНК LINE-1.
