Недавнее исследование, проведенное исследователями из Медицинского колледжа Бэйлора и Детской больницы Техаса, стало первым, в котором был выявлен основной механизм и возможные лекарственные мишени для нового тяжелого неврологического расстройства у детей, называемого NEDAMSS. Исследователи сообщают о своих выводах в журнале Science Advances .
Расстройство, названное NEDAMSS для нарушения развития нервной системы с регрессом, аномальными движениями, потерей речи и судорогами, вызвано спонтанными мутациями в гене, подобном белку, связывающему регуляторный фактор интерферона 2 (IRF2BPL). В этом исследовании группа под руководством доктора. Хьюго Беллен, Пол Маркоглиз и Дебдип Датта из Бейлора и Неврологический исследовательский институт Яна и Дэна Дунканов (Duncan NRI) в Техасе наняли плодовых мушек для анализа биологической функции IRF2BPL.
Команда обнаружила, что уменьшение Pits (вариант IRF2BPL для мух) в нейронах привело к возрастному неврологическому дефекту у мух, который, как они позже обнаружили, был связан с увеличением активности пути Wnt/Wingless. Известно, что путь Wnt, человеческий аналог пути Wingless у мух, важен для правильного развития и функционирования нейронов и других органов, а его нарушение приводит к нескольким типам рака.
В сотрудничестве с доктором Нан Чер Йео из Университета Алабамы в Бирмингеме и доктором Катрин Мейер из Национальной детской больницы они подтвердили эти результаты на рыбках данио, а также на клетках, полученных от пациентов.
В 2018 году Маркоглиз и Беллен вместе с группой исследователей, связанных с сетью недиагностированных заболеваний — сетью, финансируемой Национальным институтом здравоохранения, целью которой является поиск генетических вариантов, ответственных за ранее неизвестные расстройства, — обнаружили расстройство NEDAMSS. В сотрудничестве с докторами. Шинья Ямамото, Майкл Ванглер и другие из Duncan NRI и Baylor, а также Drs. Лорен Пена и Вандана Шаши из клинического центра UDN Duke определили мутации в IRF2BPL как причину серьезной устойчивой регрессии двигательных и языковых навыков в начальной когорте из пяти пациентов.
«Сегодня у 31 пациента выявлены мутации в IRF2BPL», — сказал Маркоглиз, соавтор исследования и научный сотрудник лаборатории Беллена. «IRF2BPL был назван «одним из 100 лучших» генов-кандидатов на аутизм, и его варианты были вовлечены в ранний паркинсонизм. Однако до сих пор очень мало было известно о биологической функции этого гена и о том, как его потеря приводит к болезни. дисфункция нейронов».
IRF2BPL/Pits действуют через путь Wnt/Wg
Интересно, что избыточная экспрессия Pits или IRF2BPL человека у мух приводит к зазубренным крыльям и потере щетинок, оба из которых являются обычными, когда сигнальный путь Wnt/Wingless нарушается во время развития.
Основываясь на многих экспериментальных наблюдениях, исследователи пришли к выводу, что Pits и Wnt/Wg действуют антагонистически. В соответствии с этими наблюдениями на животных моделях они обнаружили, что передача сигналов Wnt повышена у пациентов с NEDAMSS, в клетках которых, как известно, снижены уровни IRF2BPL.
Чтобы понять, как Pits/IRF2BPL регулирует путь Wg/Wnt, исследователи провели биохимические анализы и масс-спектрометрию, которые выявили антагонист Wnt, казеинкиназу 1α, в качестве одного из основных партнеров связывания Pits. Кроме того, они также подтвердили генетические взаимодействия между IRF2BPL и CkIα.
Таким образом, исследование показывает антагонистическую связь между IRF2BPL/Pits и путем Wnt/Wg. Это также показывает, что в нормальных условиях IRF2BPL/Pits регулирует нервную функцию, ингибируя путь Wnt/Wg. Однако у пациентов с NEDAMSS с потерей IRF2BPL уровни Wnt в астроцитах — видном типе клеток головного мозга — становятся повышенными. Исследователи также показали, что они могут подавлять характеристики, связанные с потерей IRF2BPL/Pits, с помощью ингибиторов Wnt, которые оказались безопасными и эффективными при лечении многих видов рака.
«Раньше уходили десятилетия от первоначального открытия нового гена до анализа его биологического механизма и поиска терапии», — сказал Беллен, почетный профессор молекулярной и человеческой генетики в Бэйлоре и соответствующий автор работы. «Однако благодаря уникальному подходу UDN, который способствует тесному сотрудничеству между клиницистами и исследователями, работающими над различными модельными системами, мы смогли перейти от первоначальной идентификации этой мутации к потенциальной терапии всего за три года. выражаем огромную благодарность iDREAM For a Cure за постоянную поддержку, а также за дополнительную поддержку со стороны NIH, за что мы искренне благодарны. Мы надеемся превратить эти многообещающие открытия в действенную терапию в будущем».
