В постоянно развивающейся борьбе с раком иммунотерапия представляет собой поворотный момент. Все началось с использования иммунной системы организма для борьбы с раком. Эта концепция зародилась более века назад, но получила значительный импульс только в последние годы.
Пионером в этом сдвиге стали такие методы лечения, как CAR Т-клеточная терапия, которая перепрограммирует Т-клетки пациента для атаки на раковые клетки . В этой области биспецифические активаторы Т-клеток, или биспецифические антитела, стали эффективными методами лечения многих видов рака, передающихся через кровь, в клинике и в настоящее время оцениваются для терапии солидных опухолей.
Эти антитела одновременно захватывают и раковую клетку, и Т-клетку, эффективно устраняя разрыв между ними. Эта близость заставляет Т-клетки раскрыть свой смертоносный арсенал, тем самым убивая раковые клетки.
Однако биспецифические активаторы Т-клеток, как и многие другие методы лечения рака, сталкиваются с такими препятствиями, как ограничения нацеливания на конкретные клетки, известные как внеопухолевая токсичность, направленная на цель, что означает, что опухоль нацелена правильно, но то же самое происходит и с другими здоровыми клетками в организме, что приводит к к повреждению здоровых тканей.
Более того, биспецифические антитела могут также приводить к гиперактивации иммунной системы , предшественнику синдрома высвобождения цитокинов (СВК), и нейротоксичности.
Теперь исследователи во главе с Майклом Митчеллом из Пенсильванского университета нашли способ обойти многие из этих пагубных эффектов , разработав биспецифический наноактиватор Т-клеток, оснащенный «выключателем». Их результаты опубликованы в журнале Nature Biomedical Engineering .
«Мы рады показать, что биспецифические антитела можно настроить таким образом, чтобы мы могли использовать их мощный потенциал уничтожения рака, не вызывая токсичности для здоровых тканей», — говорит Митчелл, доцент кафедры биоинженерии Школы инженерии и прикладных технологий Пенсильванского университета. Наука.
«Этот новый контролируемый механизм доставки лекарств, который мы называем переключаемыми биспецифическими наноэнджерами Т-клеток или SiTE, добавляет этот переключаемый компонент к антителу посредством введения низкомолекулярного препарата амантадина, одобренного FDA».
Нинцян Гун, бывший научный сотрудник лаборатории Митчелла и первый автор статьи, объясняет, что они стремились использовать способность биспецифических антител вызывать токсичность опухолевых клеток, но отключали терапию, чтобы предотвратить безудержное разрушение нераковых клеток. за счет целевой внеопухолевой токсичности.
Для этого они рассмотрели, как эти антитела связываются с частями двух типов клеток. Одно плечо связывается со специфическим белком (антигеном) раковых клеток, которым является HER2, а другое плечо связывается с рецептором CD3 на Т-клетках.
«Затем мы применили принципы супрамолекулярной химии , а именно, как большие белки могут быть собраны в ряд структур, которые затем могут быть разобраны крошечными молекулами, чтобы сконструировать наши SiTE так, чтобы их можно было расщеплять после введения амантадина», — говорит Гонг.
Он объясняет, что SiTE могут состоять из двух больших молекул: ПЭГ-фенила, который присоединяется к части CD3, и ПЭГ-бета-ЦД, который конъюгируется с HER2. Уникальность синтезированных ими связующих агентов заключается в том, что в правильных концентрациях каждого из них амантадин, который с 1970-х годов доказал свою фармацевтическую безопасность при лечении таких заболеваний, как болезнь Паркинсона, и в настоящее время используется в качестве профилактического средства от гриппа, проявляет высокое сродство к связь с ПЭГ-бета-ЦД.
Это сродство важно, поскольку оно вызывает отделение компонентов, разборку, которая наблюдалась как in vitro, так и in vivo.
«Кроме того, мы обнаружили, что более высокие дозы SiTE могут вызывать эффект вакцины in situ», — говорит Гонг, — «это означает, что иммунная система обучена генерировать специфическую для опухоли защиту, чтобы уничтожить все другие опухоли, и, в случае При рецидиве у организма есть инструменты для борьбы с будущими опухолями».
«Мы надеемся, что с помощью этой технологии мы сможем настроить иммунотерапию так, как нам нужно для пациента», — говорит Митчелл. «Если он станет слишком агрессивным, если он нацелен на здоровые ткани, мы можем ввести небольшую молекулу по мере необходимости, чтобы уменьшить ее количество и сделать ее менее токсичной для пациента».
Митчелл добавляет, что если удастся показать, что это допустимо на более крупных моделях животных, после этого они, надеюсь, смогут перейти к клиническим испытаниям. В дальнейшем исследователи хотят опробовать несколько моделей солидных опухолей, чтобы увидеть, можно ли применить эту стратегию для лечения других типов клеток.
