Исследователи из Йельского института биологии рака выяснили роль повторяющейся мутации опухоли, связанной с раком, в мультиформной глиобластоме (GBM), наиболее распространенном и наиболее агрессивном типе злокачественной опухоли головного мозга. Результаты были опубликованы сегодня в журнале Nature .
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) часто мутирует при раке и является важной и успешной терапевтической мишенью, особенно при раке легкого . Тем не менее, несмотря на мутации EGFR, встречающиеся примерно в 24% случаев глиобластомы, лечение этого рака ингибиторами EGFR не дало результатов.
В новом исследовании исследовательская группа показала, что наиболее распространенные внеклеточные мутации, возникающие при ГБМ, не позволяют EGFR различать семь различных факторов роста, которые обычно активируют его. EGFR активируется, когда связывание фактора роста заставляет два рецептора объединяться в димер. Различные факторы роста обычно стабилизируют димеры EGFR с различными структурами и кинетикой активации, которые сигнализируют по-разному, определяя или искажая клеточный исход. Некоторые останавливают рост клеток, в то время как другие (включая белок, известный как эпидермальный фактор роста [EGF]) способствуют ему. Команда из Йельского института биологии рака обнаружила, что мутантные EGFR, наблюдаемые в GBM, реагируют на все семь различных лигандов рецептора, как если бы они были EGF, который индуцирует тип димеров, которые сигнализируют о пролиферации клеток.
«Сначала считалось, что эти мутации просто активируют рецептор ЭФР, как и мутации, наблюдаемые при раке легких, но наши результаты показывают, что они также изменяют тип сигнала, подаваемого рецептором», — сказал Марк Леммон, содиректор исследования. Йельский институт биологии рака, заместитель директора Йельского онкологического центра, профессор фармакологии Дэвида А. Саклера и старший автор исследования. «Наши результаты дают новое представление о том, как рецептор EGF отличает один активирующий фактор роста от другого, и с этими мутациями эта способность различать теряется».
В результате совместных усилий лабораторий Леммон и Фергюсон в институте Анатолий Кияткин, научный сотрудник Йельского университета, обнаружил, что мутации GBM снижают способность EGFR различать EGF и эпирегулин (EREG), еще один фактор роста, который связывается с EGF. рецептор в клеточных анализах. Аспирант Чун Ху, который является первым автором исследования, показал, что мутации позволяют EGFR образовывать сильные димеры в ответ на EREG и другие лиганды с низким сродством. Используя рентгеновскую кристаллографию, Ху работал с Карлосом А. Лече, студентом Йельского университета, чтобы показать, как две мутации GBM изменяют процесс активации рецептора, так что EREG управляет тем же типом сигнального димера, который обычно наблюдается с EGF.
