Спинальная мышечная атрофия, или СМА, является ведущей генетической причиной детской смертности. Менее десяти лет назад профессор Адриан Крайнер из лаборатории Колд-Спринг-Харбор (CSHL) показал, что это жестокое заболевание можно вылечить, изменив процесс, называемый сплайсингом РНК. Этот прорыв привел к созданию Спинразы, первого эффективного лечения СМА. Это также открыло новые горизонты в разработке лекарств.
Теперь исследования CSHL могут продвинуть лекарства, сплайсинговые РНК, еще дальше. Доцент CSHL Джастин Кинни, Крайнер и постдок Юма Исигами выяснили, почему некоторые препараты на основе сплайсинга имеют тенденцию работать лучше, чем другие.
Сплайсинг РНК определяет, какие сегменты гена используются для построения белка. Крайнер разработал Спинразу так, чтобы она воздействовала именно на то место, где препарат будет изменять выработку определенного белка, необходимого пациентам со СМА. Не все препараты, модифицирующие сплайсинг, созданы таким образом. Было обнаружено, что некоторые из них изменяют сплайсинг РНК, хотя ученые до конца не понимают, как это сделать. Это верно для недавно одобренного препарата для лечения СМА – рисдиплама.
Лаборатории Кинни и Крайнер проанализировали взаимодействие рисдиплама с РНК, чтобы лучше понять, как работает этот препарат. Они также исследовали взаимодействие РНК с другим препаратом — бранапламом. Исследователи измерили влияние препаратов на сплайсинг по всему геному и на сотни вариантов намеченных целей. Затем они смоделировали, как каждое лекарство идентифицирует свои цели среди всех РНК внутри клетки.
Фото: Лаборатория Колд-Спринг-Харбор.
И рисдиплам, и бранаплам изменяют сплайсинг РНК, чтобы генерировать белок, необходимый для лечения СМА. Однако исследователи обнаружили, что рисдиплам более специфичен. Их количественные модели объясняют, как это сделать. Проще говоря, бранаплам связывается с РНК двумя разными способами, тогда как рисдиплам связывается только одним способом. Это открытие может помочь исследователям изменить химическую структуру бранаплама, чтобы когда-нибудь он мог лечить болезнь Хантингтона — смертельное, в настоящее время неизлечимое нейродегенеративное заболевание.
Исследователи также обнаружили кое-что еще. Сочетание модифицирующих сплайсинг препаратов, воздействующих на один и тот же сегмент гена разными способами, обычно дает больший эффект, чем любой препарат по отдельности.
«Вы получаете синергетическое взаимодействие», — объясняет Кинни. «Мы обнаружили, что синергия — это общее свойство препаратов, модифицирующих сплайсинг. Это может послужить основой для использования коктейлей лекарств вместо отдельных лекарств».
Это открытие может помочь исследователям определить комбинации лекарств, которые потенциально могут улучшить результаты лечения пациентов. И это может привести к появлению новых терапевтических стратегий для лечения СМА и других заболеваний. Например, лаборатория Крайнера недавно исследовала сплайсинг РНК при раке поджелудочной железы .
«Наше новое исследование дает представление о действии и специфичности препаратов, модифицирующих сплайсинг», — говорит Крайнер. «Это должно способствовать разработке более эффективных лекарств и комбинаций лекарств для лечения различных заболеваний».
