Ученые нашли потенциальную стратегию лечения агрессивного типа лейкемии, воздействуя на ферменты, используемые клетками для восприятия и адаптации к уровню кислорода.
В результатах, опубликованных в журнале Nature Cancer , исследователи показывают, что блокирование этих ферментов, чувствительных к кислороду, может значительно остановить острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) у мышей и пациентов, не влияя на нормальное производство клеток крови. Статья называется «Селективный ингибитор пролилгидроксилазы IOX5 стабилизирует HIF-1α и препятствует развитию и прогрессированию острого миелолейкоза».
Ферменты уже можно безопасно блокировать с помощью существующих лекарств, используемых для лечения анемии, поэтому исследователи надеются, что их результаты будут воплощены в клинических испытаниях при лейкемии. Команда также разработала новый первый в своем классе препарат, который более избирательно блокирует ферменты, чем существующие лекарства, и поэтому может уменьшить побочные эффекты.
ОМЛ — это агрессивный тип рака крови, который обычно поражает пожилых людей, но также встречается у детей и молодых людей. При ОМЛ у пациентов резко увеличивается выработка незрелых лейкоцитов, называемых бластами. Это обусловлено мутациями в стволовых клетках и клетках-предшественниках , которые обычно дают начало нормальным клеткам крови. Эти взрывы, в свою очередь, повреждают костный мозг и другие органы, что приводит к разрушительным последствиям для пациентов.
Существует несколько вариантов лечения ОМЛ. Терапия оставалась относительно неизменной за последние 30 лет, при этом большинство пациентов получали химиотерапию и трансплантацию костного мозга для контроля своего состояния. К сожалению, многие из этих методов лечения неэффективны и вызывают токсичные, а иногда и смертельные побочные эффекты.
Исследование проводилось совместно учеными из Института исследований рака в Лондоне и Оксфордского университета, а частично проводилось в Лондонском университете королевы Марии.
Целью работы было выяснить, могут ли ферменты, называемые индуцируемым гипоксией фактором пролилгидроксилазами (PHD), которые определяют уровень кислорода в тканях организма, быть лекарственной мишенью для лечения ОМЛ.
В присутствии кислорода ферменты PHD активны и нацелены на белки фактора, индуцируемого гипоксией (HIF), для их разрушения. В условиях гипоксии, когда уровень кислорода низкий, ферменты PHD менее активны, что приводит к повышению уровня HIF.
Ранее команда показала, что инактивация HIF способствует агрессивному развитию ОМЛ, а теперь они решили выяснить, может ли повышение уровня HIF предотвратить прогрессирование ОМЛ.
В этом исследовании они достигли этого путем блокирования или генетической инактивации PHD. В исследованиях на мышах они показали, что генетическая модификация, направленная на инактивацию ферментов PHD, увеличивает уровни HIF. Это остановило возникновение или прогрессирование лейкемии, не влияя на нормальное производство клеток крови.
Они показали тот же антилейкозный эффект при инактивации PHD с помощью существующих препаратов, используемых в настоящее время для лечения анемии, в клетках мышей и образцах пациентов. Примечательно, что они создали новый первый в своем классе ингибитор PHD под названием IOX5, который избирательно ингибирует PHD, не инактивируя какие-либо другие ферменты. Они обнаружили, что IOX5 значительно блокирует прогрессирование ОМЛ.
Противораковый эффект IOX5 еще больше усилился при сочетании с Венетоклаксом, препаратом, используемым для лечения различных типов лейкемии. Полученные данные служат «доказательством концепции» того, что блокирование ферментов PHD является эффективной стратегией против острого миелолейкоза.
Профессор Камил Кранц из Института исследования рака в Лондоне сказал: «Терапия острого миелолейкоза практически не изменилась за несколько десятилетий. Существует огромная потребность в поиске более эффективных методов лечения этого агрессивного заболевания. Мы впервые показали что воздействие на пути, которые наши клетки используют для реагирования на уровень кислорода, может обеспечить новый способ лечения лейкемии, не влияя на нормальное производство клеток крови в костном мозге.
«Наша следующая задача — довести существующие лекарства и наше новое, более селективное соединение до клинических испытаний. Мы надеемся, что это исследование проложит путь к новой эре лечения ОМЛ, и мы хотели бы изучить, будут ли эти методы лечения также может быть полезным при солидных опухолях».
