Попадая в организм, лекарства, помимо выполнения своей терапевтической функции, биохимически трансформируются под действием метаболического механизма, и этот процесс облегчает их выведение. Эта биотрансформация приводит к постепенному исчезновению препарата, который превращается в его метаболиты.
Они, в свою очередь, могут достигать высоких концентраций в организме, а также проявлять биологическую активность , которая может отличаться от активности оригинального препарата. То есть метаболиты и лекарство сосуществуют в организме и могут вызывать эффекты, отличные от тех, которые достигаются при использовании отдельных молекул.
Так обстоит дело с рукапарибом, препаратом, используемым в химиотерапии рака яичников , рака молочной железы и, в последнее время, рака простаты , и его метаболита, молекулы М324. Рукапариб входит в группу препаратов, предназначенных для лечения нескольких типов рака, при которых наблюдаются изменения в репарации ДНК. В частности, они являются ингибиторами фермента PARP1, участвующего именно в процессе исправления мутаций в генетическом материале.
Исследование, проведенное исследователями Альбертом А. Антолином из программы Oncobell Института биомедицинских исследований Беллвитге (IDIBELL) и ProCure Каталонского института онкологии (ICO), и Амадеу Ллебарией из Института передовой химии Каталонии (IQAC- CSIC) показало, что рукапариб и его основной метаболит M324 проявляют различную активность.
В статье , опубликованной в журнале Cell Chemical Biology , анализируются рукапариб и M324, что позволяет сделать вычислительный прогноз активности метаболита. В статье описан синтез М324 и его биологический анализ, демонстрирующий, что препарат и его метаболит обладают дифференцированной активностью и синергетически действуют на некоторые клеточные линии рака простаты.
Удивительно, но M324 снижает накопление белка α-синуклеина (важного компонента телец Леви) в нейронах, полученных от пациентов с болезнью Паркинсона, нейродегенеративным заболеванием, характеризующимся двигательными расстройствами и при котором нейроны не производят достаточное количество нейромедиатора дофамина. .
В частности, синергизм, продемонстрированный между рукапарибом и M324 в клеточных линиях рака простаты, может оказать влияние на клинические испытания поздних стадий этого типа рака. С другой стороны, тот факт, что М324 способен снижать аномальное накопление α-синуклеина в нейронах, полученных из стволовых клеток пациента с болезнью Паркинсона, подчеркивает терапевтический потенциал этого метаболита и его возможное фармакологическое применение для лечения этого нейродегенеративного заболевания.
Эти результаты были получены благодаря сотрудничеству групп IDIBELL и ICO под руководством Микеля Анхеля Пуханы и Альваро Айтеса, а также группы Антонеллы Консильо из IDIBELL и UB.
Исследователи использовали вычислительные и экспериментальные методы, чтобы впервые всесторонне охарактеризовать фармакологию молекулы M324. Первый автор работы Хуабин Ху сделал исчерпывающее предсказание дифференциальной активности оригинального препарата и его продукта, что выражается в различных спектрах паттерна фосфорилирования клеточных белков.
Карме Серра из группы MCS в IQAC-CSIC синтезировала метаболит M324 , который позволил экспериментально проверить вычислительные предсказания в биологических и клеточных анализах. Полученные результаты могут иметь значение для клинического лечения рукапариба и, в свою очередь, откроют новые возможности для открытия новых лекарств.
Таким образом, исследование указывает на новую концептуальную перспективу в фармакологии: ту, которая рассматривает метаболизм лекарств не как нежелательный процесс, который разрушает и выводит терапевтическую молекулу из организма, а скорее как процесс, который может иметь потенциальные преимущества с терапевтической точки зрения. Действительно, работа подчеркивает важность характеристики активности метаболитов лекарств для всестороннего понимания их клинического ответа и применения его в точной медицине.
