Рак легких - основная причина смерти от рака. В современных методах лечения используется иммунотерапия, часто в сочетании с химиотерапией, но польза для пациентов остается незначительной. В доклиническом исследовании исследователи EPFL изучали метод, который, как было показано, усиливает иммунотерапию других видов рака. Исследование опубликовано в журнале Science Translational Medicine .
«Тип иммунотерапии, одобренный для лечения рака легких, называемый блокадой иммунных контрольных точек (ICB), относится к классу лекарств, которые могут побуждать Т- иммунные клетки CD8 атаковать опухоль», - говорит Амая Мартинес-Усаторре, ведущий автор исследования, и постдоктор в лаборатории профессора Микеле Де Пальма. «К сожалению, только пятая часть пациентов с раком легких получает пользу от ICB, и длительные реакции на лечение редки».
Ученые пытаются повысить эффективность ICB при раке легких, часто комбинируя ICB с другими лекарствами, чтобы напрямую усилить действие Т-лимфоцитов CD8. Но если в опухоли недостаточно Т-лимфоцитов CD8 - часто бывает при раке легких - это неэффективно.
Команда изучила модели рака легких с опухолями, генетически модифицированными, чтобы выявить мутации, обнаруженные при раке легких у человека. «Эти опухоли развиваются как рак легких у человека, и их так же трудно лечить доступными противораковыми препаратами», - объясняет Мартинес-Усаторре.
Лаборатория Де Пальма ранее показала, что можно увеличить количество Т-лимфоцитов CD8 в опухолях молочной железы с помощью антиангиогенных препаратов, которые делают кровеносные сосуды опухоли более открытыми для Т-лимфоцитов CD8. (Ангиогенез - это процесс, посредством которого кровеносные сосуды образуются и растут в опухолях.) Когда антиангиогенное лекарственное средство было объединено с ICB, в опухоли было привлечено больше Т-лимфоцитов CD8. Усиленная ICB, эта усиленная армия CD8 Т-клеток лучше способна бороться с опухолью.
Этот новый подход также был протестирован на пациентах и позволил улучшить лечение некоторых других типов рака, таких как рак печени, для которого он недавно стал одобренной терапией.
Неожиданно исследователи обнаружили, что эта комбинация лекарств не работает на моделях рака легких. «Фактически, мы обнаружили, что некоторые опухоли легких даже стали расти быстрее, когда мы объединили антиангиогенный препарат с ICB», - объясняет Мартинес-Усаторре. «Это был очевидный парадокс… и неудача».
Дальнейшие исследования выявили вероятного виновника: наряду с Т-лимфоцитами CD8 антиангиогенное лекарство способствовало привлечению другого типа Т-клеток, называемых регуляторными Т-клетками или Treg. В здоровых органах эти два типа Т-лимфоцитов работают согласованно: Т-лимфоциты CD8 помогают очищать инфицированные клетки, а Т-клетки защищают ткани от повреждений, которые могут возникнуть в долгосрочной перспективе.
«Это была плохая новость, потому что Treg, как известно, обладают иммунодепрессивным действием, а это означает, что они могут препятствовать иммунному ответу Т-лимфоцитов CD8 против рака», - говорит Эдже Кадиоглу, доктор философии. студент лаборатории Де Пальма и соавтор исследования. «ICB не смог отличить« хорошие »Т-лимфоциты CD8 от« плохих »Treg. Это усиливало возможности обоих. Больше Treg означало усиление иммуносупрессивного эффекта, способствующего росту опухоли».
Чтобы противостоять этому, исследователи затем приступили к выявлению уязвимостей в Tregs. Они обнаружили, что их выживание в опухолях зависит от другого типа иммунных клеток, называемых макрофагами. Макрофаги создают проблему, потому что они не только помогают Treg процветать, но и во многих отношениях поддерживают рост рака.
«Когда мы проанализировали наборы данных рака легких у человека, мы обнаружили, что чем больше макрофагов, тем больше Treg было в опухолях легких», - говорит Мартинес-Усаторре. «Это подтвердило, что мы, вероятно, что-то поняли, что то, что мы видели на экспериментальных моделях опухолей, имеет отношение к человеческому заболеванию. Макрофаги и Tregs устанавливают опасную связь при раке легких. Чтобы повысить эффективность ICB, нам нужно будет разделить эта связь ".
Команда обнаружила, что в опухолях легких присутствуют два разных типа макрофагов, которые способствуют поддержанию Treg. Чтобы идентифицировать молекулы для фармакологического нацеливания на них, они «профилировали» их.
Один тип ассоциированных с опухолью макрофагов экспрессировал белок CSF1R и нуждался в нем для выживания, поэтому они смогли удалить его из опухолей, используя антитело для блокирования CSF1R. Но это не сработало со вторым типом, потому что он не выражал CSF1R и не зависел от него. Однако они обнаружили, что он чувствителен к химиотерапии, называемой цисплатином, которую обычно назначают пациентам с раком легких.
Эта двусторонняя атака, сочетающая цисплатин и антитело CSF1R, уничтожила оба типа макрофагов и оставила очень мало макрофагов в опухолях. В свою очередь, Tregs также были удалены, потому что теперь им не хватало жизненно важной поддержки макрофагов.
Когда макрофаги и Treg были удалены, в опухолях остались только «хорошие» Т-клетки CD8. С увеличением количества CD8 T- клеток, не препятствующих Treg, действие ICB было направлено против опухолей, обеспечивая заметные преимущества.
«Мы действительно смогли вызвать регресс около 70% опухолей», - говорит Мартинес-Усаторре. «Для сравнения, только 15–20% опухолей рака легких человека в настоящее время реагируют на ICB. Поэтому было бы драматично, если бы эту стратегию можно было применить к пациентам».
«Эта комбинация многообещающая и может быть протестирована на пациентах с раком легких» , - говорит профессор Микеле Де Пальма. «Это настоящее достижение для этого исследования. В настоящее время мы обсуждаем вопрос о его проведении в клинических испытаниях. И поскольку препараты, которые мы использовали в этом эксперименте, - цисплатин и антитело против CSF1R - одобрены для лечения определенных заболеваний человека, это может ускорить клинические исследования. тестирование стратегии ".
