Ингибиторы контрольных точек изменили правила игры для многих больных раком. Тем не менее, около 70% не реагируют на эти лекарства, которые работают, снимая «тормоза» с реакции иммунной системы на опухоль.
Исследователи обнаружили, что у некоторых из этих не ответивших на лечение Т- клеток -киллеров иммунной системы , которые обычно уничтожают раковые клетки , не могут проникнуть через границы опухоли.
В новом исследовании биолог Вэй Го из Школы искусств и наук Пенсильвании определил механизм, ответственный за предотвращение проникновения Т-клеток-киллеров в опухоль. Работа, опубликованная в журнале Nature Communications , предлагает новый инструмент для прогнозирования реакции пациента на препараты-ингибиторы контрольных точек.
«Инфильтрация опухоли имеет решающее значение для успеха терапии блокады контрольных точек», — говорит Го, старший автор работы. «Поскольку эта инфильтрация Т-клеток имеет решающее значение, также важно знать молекулярный механизм того, как она работает, а когда нет».
В предыдущем исследовании лаборатория Гуо изучала, как раковые опухоли выделяют экзосомы, небольшие пузырьки, которые служат биологическими дронами, сражаясь с иммунной системой в местах, удаленных от первичной опухоли. Это исследование, опубликованное в журнале Nature в 2018 году, показало, что экзосомы, нагруженные белком PD-L1, заставляют Т-клетки утомляться до того, как они достигают опухоли, что приводит к неэффективной атаке.
Белок PD-L1 взаимодействует с белком PD-1 на поверхности Т-клеток, отключая противораковый ответ Т-клеток. «Если рассматривать экзосомы как дроны, то PD-L1 — это оружие, загруженное на дрон», — говорит Гуо.
Многие препараты-ингибиторы контрольных точек блокируют это взаимодействие, что в некоторых случаях может поддерживать активность Т-клеток и их готовность к бою. В новой работе Го и его коллеги хотели понять, как раковые клетки нагружают дроны PD-L1 и предотвращает ли эта активность проникновение Т-клеток в опухоли.
Исследователи обнаружили, что уровни фосфорилированного HRS различаются в зависимости от опухоли, что отрицательно соответствует уровню инфильтрации Т-клеток в этих областях. Предоставлено: Guo lab/ Nature Communications .
Исследователи сосредоточили свое внимание на процессе, с помощью которого раковые клетки генерируют экзосомы, уделив особое внимание молекуле, называемой HRS, члену более крупного белкового комплекса под названием ESCRT, участвующего в сортировке «груза», помещенного в экзосомы. В лаборатории они исследовали клетки метастатической меланомы. Они обнаружили, что часто ERK, фермент, который, как известно, активируется при меланомах, добавлял фосфатную группу к HRS.
«Мы предположили, что опухоль регулирует HRS, который играет важную роль в создании экзосом и загрузке PD-L1 в их экзосомы», — говорит Гуо.
Гуо и его коллеги создали различные линии раковых клеток, некоторые из которых имели обычный HRS, некоторые из которых имели HRS либо со сниженным, либо с повышенным уровнем фосфорилирования. У мышей, подвергшихся воздействию HRS с более высокой степенью фосфорилирования, развились опухоли, которые росли значительно быстрее, чем у животных, подвергшихся воздействию других форм HRS; у этих животных также были более низкие уровни инфильтрации Т-клеток в их опухолях.
Когда исследователи давали мышам с высокофосфорилированным HRS лекарство-ингибитор контрольной точки, которое блокировало PD-1, опухоли не реагировали. Тем не менее, когда они добавили препарат-ингибитор ERK, опухоли уменьшились. Дальнейшие исследования показали, что экзосомы, обработанные фосфорилированным HRS, содержат грузы, обогащенные PD-L1, что способствует устойчивости к блокаде контрольных точек.
Действительно, когда исследователи исследовали образцы тканей пациентов с меланомой, в разных участках опухоли были разные уровни фосфорилированного HRS. Более высокие уровни соответствовали сниженным уровням инфильтрации Т-клеток. «В областях опухоли с большим количеством фосфорилирования Т-клетки оставались за границей», — говорит Го. «Они просто не могли пересечься».
Полученные данные свидетельствуют о том, что скрининг опухолей больных раком на уровни фосфорилирования HRS может определить, могут ли они хорошо реагировать на ингибиторы контрольных точек. Кроме того, открытия указывают на другую стратегию усиления защиты иммунной системы от рака: снижение фосфорилирования HRS. Ингибиторы ERK являются одним из возможных вариантов, но они могут быть токсичными, говорит Гуо. В идеале, по его словам, можно было бы блокировать фосфорилирование HRS, чтобы в первую очередь предотвратить его загрузку PD-L1 в экзосомы.
Группа Гуо продолжит исследовать, как опухолевые клетки могут быть настолько избирательны в выборе того, какой груз отправлять в экзосомах, и как Т-клетки, в свою очередь, могут избирательно отправлять свои собственные экзосомы, чтобы дать отпор.
