Разработанная RIKEN мышиная модель загадочного заболевания легких обещает открыть новые биологические знания и стать катализатором разработки методов лечения миллионов пострадавших во всем мире. Исследование опубликовано в журнале Nature Communications .
Идиопатический фиброз легких (ИЛФ) — прогрессирующее заболевание легких, при котором рубцевание легких затрудняет дыхание. Причина неизвестна, лечения нет, и она часто приводит к смерти.
Около десяти лет назад Кадзуё Моро из Центра интегративных медицинских наук RIKEN и ее коллеги исследовали роль, которую особая популяция иммунных клеток, известная как врожденные лимфоидные клетки группы 2 (ILC2), играет в реакции организма на легочные инфекции. В рамках этих усилий они создали мышей, у которых отсутствовали два ключевых гена, связанных с иммунитетом.
Без этих генов у мышей наблюдалась дефектная передача сигналов критически важной иммуномодулирующей молекулы, называемой гамма-интерфероном, что приводило к повышенной активности ILC2 и связанному с этим воспалению, которое может стимулировать аллергические реакции.
Но что интересно, у этих же мышей с возрастом наблюдалась тенденция к развитию фиброзных поражений в легких.
Теперь команда Моро показала, что эти мыши имитируют прогрессирование ИЛФ более точно, чем другие мышиные модели заболевания легких. В частности, в отличие от традиционных моделей на мышах, где повреждение легких возникает в дыхательных путях, у этих мышей наблюдаются рубцы на слизистой оболочке легких (плевральная сторона), что отражает патологию, наблюдаемую у пациентов с ИЛФ.
Этот уникальный аспект модели предлагает беспрецедентное понимание внешних факторов и развития ИЛФ. «Это важно для понимания того, почему у пациентов с ИЛФ начинается фиброз», — говорит Моро. «Многие фундаментальные исследователи и фармацевтические компании теперь могут использовать эту мышиную модель для разработки лекарств».
Команда Моро показала, что отсутствие передачи сигналов интерферона-гамма у этих мышей приводит к чрезмерной активации ILC2. Эти клетки, в свою очередь, экспрессируют на своей поверхности рецептор, который способствует взаимодействию с клетками фибробластов снаружи легких, что приводит к избыточной выработке коллагена, что может стимулировать жесткость легких и утолщение тканей.
Подтверждающие данные о мышах были получены в результате опроса ILC2, выделенных из крови пациентов с ИЛФ. Как и в случае с мышами, ILC2, полученные от пациента, демонстрировали повышенную экспрессию рецептора, необходимого для взаимодействия с фибробластами, наряду со снижением уровней белка, участвующего в передаче сигналов интерферона-гамма.
Исследователи также показали, что фибробласты, активированные ILC2, инициируют выработку IL-33, тем самым реактивируя ILC2 и создавая петлю положительной обратной связи.
По словам Моро, хотя эти мыши не являются идеальной заменой IPF, они лучше отражают IPF, чем любая широко используемая сегодня модель.
Основным недостатком является то, что у мышей для развития признаков фиброза требуется около 15 недель, дольше, чем у других моделей. Тем не менее, утверждает Моро, преимущества биологической точности намного перевешивают удобство скорости.