Группа исследователей из Медицинского колледжа Бэйлора и сотрудничающих учреждений пролила новый свет на сложность заболеваний, связанных с витамином B 12 . Ученые изучили два редких наследственных состояния витамина B 12 , которые влияют на один и тот же ген, но клинически отличаются от наиболее распространенного генетического нарушения витамина B 12 . Эта работа показала, что в дополнение к гену, поражаемому при общем заболевании витамином B12 , были затронуты и другие гены, что делает синдром более сложным. Это исследование искало эти гены и их функцию.
Работая с моделями мышей, команда обнаружила, что гены, участвующие в более сложных формах заболевания, не только вызывают ожидаемое типичное заболевание, связанное с витамином B12, но также влияют на образование рибосом, белково-строительного механизма клетки. Выводы, опубликованные в журнале Nature Communications , поддерживают переоценку того, как лечить этих пациентов в будущем, и имеют значение для генетического консультирования.
«Витамин B 12, или кобаламин, является диетическим питательным веществом, необходимым для нормального развития и здоровья человека, и содержится в продуктах животного происхождения, но не в овощах. Мутации в генах, кодирующих белки, ответственные за метаболические процессы с участием витамина B 12 , приводят к редкие врожденные ошибки метаболизма кобаламина у человека», — сказал соавтор, доктор Росс А. Поше, доцент кафедры молекулярной физиологии и биофизики в Бэйлоре.
Пациенты с наиболее распространенным наследственным заболеванием, связанным с витамином B 12 , называемым cblC , страдают мультисистемным заболеванием, которое может включать задержку внутриутробного развития , гидроцефалию (накопление жидкости в полостях глубоко в головном мозге), тяжелые когнитивные нарушения, трудноизлечимую эпилепсию, дегенерация сетчатки, анемия и врожденные пороки сердца. Предыдущая работа показала, что мутации в гене MMACHC вызывают заболевание cblC .
Также было известно, что некоторые пациенты с сочетанием типичных и нетипичных характеристик cblC имеют мутации не в гене MMACHC , а скорее в генах, которые кодируют белки, называемые RONIN (также известные как THAP11) и HCFC1. Результирующие изменения в этих белках приводят к снижению экспрессии гена MMACHC и более сложному cblC- подобному заболеванию.
В этом исследовании Поше и его коллеги искали другие гены, на которые также могут влиять мутации генов HCFC1 и RONIN .
«Мы разработали мышиные модели, несущие точно такие же мутации, что и у пациентов с cblC -подобным заболеванием, в генах HCFC1 или RONIN , и записали характеристики животных», — сказал Поше. «Мы подтвердили, что у них, как и ожидалось, был синдром кобаламина, но, кроме того, мы обнаружили, что у них были дефекты рибосом. Это первый случай, когда гены HCFC1 и RONIN были идентифицированы как регуляторы биогенеза рибосом во время развития».
Исследователи продемонстрировали, что это cblC -подобное заболевание, влияющее на функцию белков RONIN и HCFC1, представляет собой гибридный синдром, поскольку это одновременно кобаламиновое расстройство и заболевание рибосом, или рибосомопатия.
Выводы имеют потенциальное терапевтическое значение. «Некоторые cblC- подобные пациенты могут в некоторой степени реагировать на добавки кобаламина, но мы ожидаем, что это не поможет решить проблемы, связанные с дефектами рибосом», — сказал Поче, член Комплексного онкологического центра Дэна Л. Дункана.
