Ученые Детской исследовательской больницы Сент-Джуда создали лабораторную модель для изучения ретинобластомы, вызванной унаследованными мутациями в гене RB1 . Ретинобластома - это редкий рак сетчатки, тонкой ткани в задней части глаза. Исследователи создали модели органоидов ретинобластомы, которые точно имитируют биологию опухолей у пациентов. Эти модели представляют собой важный ресурс для изучения самых ранних стадий заболевания, а также для скрининга новых методов лечения. Результаты были недавно опубликованы в Nature Communications .
Ретинобластома возникает у очень маленьких детей, а в некоторых случаях дети рождаются с этим заболеванием. Унаследованные мутации в RB1 являются одной из причин, почему это происходит, но то, как эти опухоли формируются и какие другие факторы лежат в основе их развития, остается трудным для изучения.
Ретинобластома также необычна, потому что это один из немногих видов рака, который не диагностируется при взятии биопсии образца ткани. Это связано с тем, что этот процесс может способствовать распространению опухолевых клеток за пределы глаза. Это означает, что исследователи имеют доступ к образцам опухолей, взятым из раковых образований, которые вышли за пределы самых ранних стадий и потребовали удаления глаза.
«То, что мы разработали с этими органоидами ретинобластомы, является впервые в истории лабораторной моделью, где можно изучать процессы, которые происходят, когда ретинобластома начинает формироваться», - сказал соавтор-корреспондент Майкл Дайер, доктор философии. , Сент-Джуд Кафедра нейробиологии развития. «Мы можем проследить процесс от начала до ранних стадий развития опухоли, что действительно интересно и открывает новые возможности для исследований».
Потребность в новой модели
Модели предоставляют ученым возможность изучать болезнь в лаборатории, как ее биологическую основу, так и то, как она реагирует на потенциальные методы лечения. Создание моделей, отражающих реальность болезни у людей, является огромной проблемой. При редких заболеваниях, таких как ретинобластома, существуют дополнительные препятствия из-за ограниченного числа пациентов. Модели ретинобластомы, включая клеточные линии , генно-инженерные модели мышей и полученные от пациентов ксенотрансплантаты, были полезны для исследований. Однако эти модели также не смогли воспроизвести болезнь, которая возникает у пациентов.
Одна конкретная проблема для моделей, созданных путем выключения или удаления гена RB1 , заключалась в том, что, хотя эта мутация является краеугольным камнем ретинобластомы у людей, у мышей с этими аномалиями болезнь не развивается. Предыдущее исследование Сент-Джуда показало, что мышиные модели ретинобластомы не всегда являются надежными предикторами доклинических исследований по разработке лекарств.
«Понимание того, что еще движет развитием опухоли, помимо RB1, может открыть новые цели для терапии, повлиять на лечение болезни и, возможно, остановить образование новых опухолей», - сказала соавтор-корреспондент Рэйчел Бреннан, доктор медицинских наук, отделение онкологии Сент-Джуда. «Если мы раскроем тайну того, что заставляет некоторых пациентов в дальнейшем развить вторую опухоль, мы сможем разработать более эффективные программы скрининга и раннего вмешательства для спасения жизней».
Бреннан является одним из руководителей клинической программы по ретинобластоме с онкологом-офтальмологом Мэтью Уилсоном, доктором медицинских наук, Центр медицинских наук Университета Теннесси, который также является соавтором статьи.
Лучший способ изучить болезнь
Чтобы создать лучшую модель для исследований, ученые вырастили так называемые органоиды сетчатки. Эти модели представляют собой трехмерные культуры клеток, созданные из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК). Клетки были созданы с использованием образцов от пациентов с ретинобластомой, у которых были мутации зародышевой линии в RB1. Выращенные и выращенные в лаборатории ИПСК естественным образом превращаются в ткань сетчатки. Клетки органоидов вводили мышам, где в конечном итоге образовывались опухоли ретинобластомы.
Исследователи провели полногеномное секвенирование, секвенирование РНК и анализ метилирования этих опухолей ретинобластомы и обнаружили, что они неотличимы от образцов пациентов.
«Это первый случай, когда мы знаем, что клетки с определенной мутацией успешно выросли в органоиды, а затем спонтанно превратились в опухоли», - сказал первый автор Джеки Норри, доктор философии, Отделение нейробиологии развития Сент-Джуда. «Способность моделей органоидов делать это уникальна, потому что клеточные линии с мутациями RB1 не развиваются спонтанно в опухоли ретинобластомы. Это подчеркивает, что как мутация RB1, так и процессы, участвующие в естественном развитии сетчатки, играют роль в формировании этого рака ".
Благодаря своей работе исследователи создали большой набор данных с результатами одноклеточного анализа ретинобластомы . Эти данные, наряду с другой работой исследователей с опухолями пациентов, полученными от пациентов ксенотрансплантатами и моделями органоидов, находятся в свободном доступе через Сеть твердых опухолей детства (CSTN). Сеть CSTN - это инструмент, доступный исследователям из любой точки мира, который предлагает крупнейшую в мире и наиболее полную коллекцию научных ресурсов для исследователей, изучающих детские солидные опухоли и связанную с ними биологию.
