В 2008 году исследователи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете показали, что мутации в двух белках, связанных с семейной болезнью Альцгеймера (FAD), нарушают поток ионов кальция в нейронах. Два белка взаимодействуют с каналом высвобождения кальция во внутриклеточном компартменте. Мутантные формы этих белков, которые вызывают FAD, но не нормальные белки, приводят к усиленной передаче сигналов кальция в клетке.
Иммуноокрашивание гиппокампа 18-месячных мышей с помощью амилоида-бета (антитело 12F4) и гиперфосфорилированного тау (антитело AT180). Амилоидные бляшки (верхний ряд) и внутриклеточные клубки тау (нижний ряд) у мышей 3xTg были сильно уменьшены генетической делецией 50% IP3R1 у мышей 3xTg / Opt . Мыши дикого типа (WT) и Opt, экспрессирующие 50% InsP3R, не проявляли патологии.
Предоставлено: Дж. Кевин Фоскетт, доктор философии, и Дастин Шиллинг, Медицинская школа Перельмана, Университет Пенсильвании.
Ссылки по теме
Медицинский факультет Перельмана при Пенсильванском университете
Система здравоохранения Пенсильванского университета
Теперь та же команда, возглавляемая Дж. Кевином Фоскеттом, доктором философии , заведующим кафедрой физиологии, и аспирантом Дастином Шиллингом обнаружила, что подавление гиперактивности кальциевых каналов облегчает симптомы, подобные FAD, на мышах, моделирующих болезнь. Их результаты появятся на этой неделе в Journal of Neuroscience .
Современные методы лечения болезни Альцгеймера включают препараты, которые лечат симптомы когнитивной потери и слабоумия, а препараты, направленные на лечение патологии Альцгеймера, являются экспериментальными. Эти новые наблюдения предполагают, что можно изучить подходы, основанные на модуляции передачи сигналов кальция, говорит Фоскетт.
Два белка, называемые PS1 и PS2 (пресенилин 1 и 2), взаимодействуют с каналом высвобождения кальция, рецептором трифосфата инозита (IP3R), в эндоплазматическом ретикулуме. Мутантные PS1 и PS2 увеличивают активность IP3R, что, в свою очередь, увеличивает уровень кальция в клетке. «Мы решили ответить на вопрос: участвует ли усиленная передача сигналов кальция в результате взаимодействия пресенилин-IP3R в развитии семейных симптомов болезни Альцгеймера, включая деменцию и когнитивные нарушения?» - говорит Фоскетт. «И если посмотреть на результаты этих экспериментов, ответ - твердое« да »».
Надежный феномен
Повышенная внутриклеточная кальциевая передача сигналов является устойчивым явлением, наблюдаемым в клетках, экспрессирующих FAD-вызывающие мутантные пресенилины, как в клетках человека в культуре, так и в клетках мышей. Команда использовала две модели мышей FAD для поиска этих соединений. В частности, они обнаружили, что снижение экспрессии IP3R1, доминирующей формы этого рецептора в головном мозге, на 50 процентов нормализовало усиленную передачу сигналов кальция, наблюдаемую в нейронах коры и гиппокампа в обеих моделях мышей.
Кроме того, используя мышей 3xTg - животных, которые содержат пресенилин 1 с мутацией FAD, а также экспрессируют мутантный человеческий белок тау и гены АРР, - команда обнаружила, что снижение экспрессии IP3R1 значительно снижает накопление амилоидных бляшек в ткани мозга и гиперфосфорилирование. белка тау, биохимического признака прогрессирующей болезни Альцгеймера. Сниженная экспрессия IP3R1 также спасала дефектную передачу электрических сигналов в гиппокампе, а также дефицит памяти у мышей 3xTg, как измеряли поведенческие тесты.
