Клеточный белок, нормальная функция которого, по-видимому, подавляет образование костей, может быть потенциальной новой мишенью для лечения остеопороза, согласно совместному исследованию, проведенному Weill Cornell Medicine и пресвитерианскими исследователями из Нью-Йорка.
В исследовании, опубликованном 29 июля в Nature Communications , исследователи обнаружили, что у мышей, лишенных клеточного белка SLITRK5, обнаруженного на поверхности костно-образующих клеток остеобластов, строится больше костной ткани, чем у их родственников, экспрессирующих SLITRK5. Лабораторные эксперименты на мышах подтвердили, что разница в основном связана с отсутствием клеточного белка .
«Этот белок клеточной поверхности является новым негативным регулятором костеобразования», - сказал старший автор доктор Мэтью Гринблатт, доцент кафедры патологии и лабораторной медицины в Weill Cornell Medicine и патолог в NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center. «Это действительно самые ценные гены, которые нам предстоит открыть, потому что, когда мы подавляем их с помощью антител или других методов, они могут усилить образование костей и стать потенциальными терапевтическими мишенями для остеопороза и связанных с ним заболеваний».
Остеопороз, системное заболевание, при котором кости склонны к переломам из-за недостаточной плотности, является наиболее распространенным заболеванием костей, от которого страдают около 10 миллионов человек только в Соединенных Штатах. Заболевание особенно часто встречается у женщин: почти 20% женщин старше 50 лет страдают остеопорозом, а более половины - предшественником этого заболевания - низкой костной массой.
По словам Гринблатта, доступные методы лечения остеопороза имеют серьезные ограничения в отношении способности обратить вспять потерю костной массы.
«Клинически у нас очень мало способов наращивания кости, и все эти способы связаны с потенциальными недостатками, - сказал он, - поэтому наличие дополнительных путей, на которые мы можем нацелить создание новой кости, откроет новые модели лечения не только остеопороза. , но другие нарушения хрупкости скелета ".
Лаборатория Гринблатта уже давно пытается удовлетворить эту потребность. В своей новой работе он и его коллеги начали с поиска новых белков, которые особенно активны в клетках остеобластов .
Скрининговый эксперимент выявил длинный список генов, экспрессируемых в остеобластах, но не в других типах клеток. Затем Гринблатт и его коллеги отфильтровали список, чтобы выделить генные продукты, которые, по прогнозам, будут секретироваться или отображаться на поверхности клетки, которые будут наиболее легкими белками для нацеливания с помощью лекарств на основе антител.
«На первое место в списке попал ген, который ранее практически не исследовался, он называется SLITRK5, - сказал Гринблатт.
По счастливой случайности одним из немногих исследователей, опубликовавших какую-либо работу по SLITRK5, был доктор Фрэнсис Ли, председатель отделения психиатрии в Weill Cornell Medicine и главный психиатр в NewYork-Presbyterian / Weill Cornell Medical Center и NewYork-Presbyterian Westchester. Подразделение, лаборатория которого находилась через коридор от лаборатории Гринблатта.
«Было неожиданным открытие, что SLITRK5 участвует в регуляции образования кости», - сказал Ли. «Тем не менее, моя собственная работа над этим геном в моей лаборатории была инициирована предыдущим случайным обсуждением, которое я провел в коридоре с доктором Шахином Рафии ('82), директором Ансарийского института стволовых клеток в Weill Cornell Medicine, чья лаборатория первоначально идентифицировала SLITRK5 в гемопоэтические стволовые клетки. Эта дискуссия привела к нашей совместной работе над этим геном на протяжении многих лет ».
Ученые из лабораторий Ли и Гринблатта быстро объединились и начали анализировать специфические для остеобластов функции SLITRK5, обнаружив его функцию подавления костей. Дальнейшая работа показала, что SLITRK5 действует специфически, ингибируя действие хорошо изученного сигнального белка Hh, известного как «hedgehog». Однако предыдущие попытки стимулировать формирование костей за счет повышения активности ежей потерпели неудачу.
«Отчасти причина отсутствия прогресса в использовании пути ежа заключается в том, что ежик делает так много важных вещей, что увеличение активности ежа было сочтено опасным», - сказал Гринблатт.
SLITRK5 кажется более конкретным. Хотя удаление гена у мышей увеличивает скорость образования костей , это не вызывает каких-либо явных дефектов скелета. «Они действительно строят больше костей, - сказал Гринблатт, - но форма их костей нормальная, а развитие скелета нормальное, так что все это обнадеживает».
Отсутствие серьезных побочных эффектов предполагает, что препараты, нацеленные на SLITRK5, вряд ли вызовут проблемы, по крайней мере, в росте скелета.
Вместе с Ли и сотрудниками из Университета Сямэня, Медицинской школы Массачусетского университета, LegoChem BioSciences, Госпиталя специальной хирургии и Института открытий трех учреждений команда Гринблатта теперь пытается превратить полученные данные в терапию остеопороза.
