При многих видах рака, таких как рак яичников, каждый курс химиотерапии убивает большую часть раковых клеток, в то время как небольшая их популяция выживает благодаря лечению. Эти клетки, как правило, более устойчивы к следующему циклу терапии и, таким образом, могут вырасти в смертельную, резистентную к лечению опухоль.
В недавнем исследовании , опубликованном в журнале Nature Communications , исследователи из Хельсинкского университета хотели узнать, чем эта небольшая популяция выживших клеток отличается от других, более чувствительных клеток, еще до лечения . Чтобы обеспечить такое клеточное путешествие во времени, они разработали ReSisTrace — методологию, которая использует сходство сестринских клеток для отслеживания ранее существовавшей резистентности к лечению рака.
Маркировка раковых клеток генетическими штрих-кодами
«В ReSisTrace мы уникально маркируем раковые клетки генетическими штрих-кодами и позволяем им делиться один раз, так что мы получаем две идентичные сестринские клетки, которые имеют один и тот же штрих-код. Затем мы анализируем экспрессию генов в одной клетке в половине клеток перед лечением. при лечении другой половины химиотерапией или другим противораковым лечением. По выжившим клеткам мы можем идентифицировать штрих-коды резистентных клеток.
«Используя их сестринские клетки, проанализированные перед лечением, мы можем обнаружить, чем клетки, которые выживут в результате лечения, отличаются от предчувствительных клеток, тем самым выявляя ранее существовавшие состояния резистентности», — говорит Джун Дай, доктор философии. студентка группы Анны Вахяраутио, разработавшая методологию отслеживания сестринских клеток.
Метод был применен для выявления резистентных состояний клеток к химиотерапии, таргетной терапии или врожденному иммунитету при серозном раке яичников высокой степени злокачественности.
«Мы обнаружили, что гены, связанные с протеостазом и надзором за мРНК, важны для объяснения ранее существовавшей резистентности к лечению. Интересно, что мы обнаружили, что дефицит репарации ДНК, который очень часто встречается при раке яичников, повышает чувствительность этих клеток не только к химиотерапии и ингибиторам PARP, но и к Убийства НК», — говорит Шую Чжэн, доктор философии. студент из группы Цзин Тана, который возглавил вычислительный анализ .
Лаборатория доцента Цзин Тана затем использовала обнаруженные изменения в экспрессии генов, чтобы предсказать небольшие молекулы , которые могут перевести клетки из резистентного состояния в чувствительное.
«Мы разработали вычислительный метод, позволяющий коррелировать состояния резистентности с изменениями экспрессии генов, вызванными лекарственным средством. В идеале, если лекарство может обратить вспять профили экспрессии генов резистентных клеток, то его можно рассматривать как потенциальное средство преодоления резистентности». «, — говорит доцент Цзин Тан, руководитель группы исследований системной онкологии Хельсинкского университета.
Исследователи обнаружили, что большинство предсказанных малых молекул действительно изменили паттерны экспрессии генов раковых клеток в сторону чувствительных состояний. Самое главное, что после добавления этих препаратов раковые клетки стали значительно более чувствительными к карбоплатину, ингибитору PARP или уничтожению NK, что свидетельствует о том, что состояния предварительной резистентности, выявленные с помощью ReSisTrace, были функционально значимыми и целенаправленными.
«Наш новый экспериментально-вычислительный подход действительно использует возможности одноклеточной омики и интеграции фармакологических данных», — говорит доцент Цзин Тан.
«Разработанный нами метод выявляет особенности клеток, которые в будущем станут устойчивыми к противораковому лечению путем объединения состояния и судьбы клеток в процессе разрешения сестринских клеток. Он широко применим для выявления и нацеливания на ранее существовавшие состояния устойчивых клеток во всех типов рака, а также против различных методов лечения, включая иммунотерапию.
«Наш подход прокладывает путь к разработке последовательных методов лечения рака, которые могут блокировать резистентность еще до того, как она возникнет», — заключает Анна Вяхяраутио, научный сотрудник по исследованию рака К. Альбина Йоханссона Фонда Финского института рака и руководитель группы в программе исследований системной онкологии. Университет Хельсинки.
